2-茚酮的应用

2020/10/24 7:56:57

背景及概述[1][2]

茚酮化合物广泛存在于许多天然产物中,这类化合物具有多种生理活性,是重要的有机合成中间体,广泛应用于医药、农药、染料等的合成,同时在有机发光材料、染料合成方面也有广泛应用,还可以做可光除去的有机保护基团;2-茚酮是合成盐酸茚丙胺(Aprindine HCL)和头孢雷特 (Ceforanide)等原料药的中间体,2-茚酮作为原料用于生物活性化合物的合成具有很好的工业应用前景。

现有的合成方法普遍采用 88%的甲酸为反应溶剂,甲酸蚀性强,反应后回收的甲酸含量为74%,精馏浓缩后含量最高为76.92%,再提高甲酸的含量至88%作为反应溶剂继续使用,成本将剧增,因此,甲酸作为反应溶剂是不能循环使用。另外,反应液中大量的过氧化甲酸在温度超过 40 ℃极易分解爆炸,对温度要求极高;现有的 2-茚酮提纯方法是水蒸气蒸馏法,该提纯方法提纯效率低,得到的产品纯度基本上维持在99%,再高的纯度不能实现,并且放置一定时间后会变黄、变黑。

应用[2-4]

2-茚酮是制备盐酸茚丙胺 (Aprindine HCL)、头孢雷特 (Ceforanide) 等原料药的中间体,是重要的有机合成中间体;其应用举例如下:

1. 制备头孢雷特中间体邻氨甲基苯乙酸。

头孢雷特(Ceforanide)是一种非肠道使用的半合成广谱抗生素,其杀菌活性是由于其对细菌细胞壁的生物合成具有抑制作用,而且对一些β-内酰胺酶具有高度稳定性,不容易被β-内酰胺酶所破坏。

体外对G-菌如大肠埃希氏菌、克雷白氏菌、奇异变形杆菌、普罗威登氏菌、柠檬酸杆菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌、伤寒沙门氏菌、淋病奈瑟氏球菌,G+菌如葡萄球菌、肺炎链球菌、A型和B型链球菌、草绿色链球菌,厌氧菌如梭杆菌、梭状芽孢杆菌、消化球菌、消化链球菌等都有抗菌活性,大多数脆弱拟杆菌株耐药,但对一些其它拟杆菌显示抗菌活性。

制备方法以茚为起始原料,采用茚、甲酸与双氧水在室温条件下反应,在硫酸介质中水蒸气蒸馏得2-茚酮,2-茚酮再与盐酸羟胺的乙醇-水溶液反应得到肟,通过重排得邻氨甲基苯乙酸内酯,后水解得本产品。采用本发明具有如下优点:所得产品的含量高,达至98%;采用便宜易得的茚为起始原料,经氧化、重排、水解后即可得到;在室温条件下反应,摒弃了高温高压的生产工艺,新工艺原料易得,反应条件温和,过程易控制,缩短了生产时间,明显降低了能耗。

2. 制备N-(2-茚满基)氨酸烷基酯。

N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯是合成新型血管紧张素转换酶抑制药,盐酸地拉普利的中间体。制备方法由甘氨酸烷基酯与2-茚酮反应制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品,甘氨酸烷基酯与2-茚酮反应中所用还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠;2-茚酮与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1∶0.79~1.59。采用该制备方法以NaBH(OAc)3能避免NaBH3CN的使用,避免了有毒物质的产生,且所制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯收率可达77.2%。

3. 制备伐伦克林中间体2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐。

伐伦克林是由美国辉瑞公司研制开发的用于治疗尼古丁成瘾的药物。其商品名为Chantix,先后于2006年5月和8月由美国FDA和欧洲EMEA批准上市。

伐伦克林化学名为2,3,4,5四氢1,5甲桥1H3苯并氮杂卓,能够与神经元烟碱样乙酰胆碱受体α4亚型高度选择性结合。其戒烟作用认为是通过与烟碱受体亚型结合,激动N受体,产生中轻度尼古丁样作用,刺激少量多巴胺释放,减轻戒烟者对尼古丁的成瘾性;同时它还能阻断尼古丁与α4受体的结合,消除尼古丁对中脑边缘系统多巴胺能神经元的刺激效应,阻断吸烟产生的愉悦感,从而消除吸烟者习惯性和依赖性的物质基础,降低吸烟欲望。伐伦克林主要用于戒烟的辅助治疗,临床试验结果表明伐伦克林的治疗效果明显优于其他戒烟药物。

制备方法包括如下步骤:2-茚酮和通式3所示化合物及多聚甲醛在碱性或酸性条件下进行Mannich反应,生成通式2所示中间体,然后经还原剂在酸性或碱性条件下将羰基还原为亚甲基,并经脱苄基反应得到伐伦克林中间体(II),即2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐,其中,-R基团为-H、-Me、-Et、-iPr或-t-Bu。本发明的方法原料来源广泛、生产成本低廉、反应条件温和、操作简单、产物易于纯化、对环境友好、总收率高,适于大规模工业化生产。

制备[1]

采用乙酸为溶剂,乙酸酐为催化剂,过氧化氢氧化制备1,2-茚二醇,与稀硫酸溶液反应得到2-茚酮粗产品,真空升华得到高纯的2-茚酮,总收率为89%,制备工艺没有三废排放,制备出的高纯2-茚酮放置半年不变色. 实验步骤如下:

1)1,2-茚二醇的合成 将 45 mL冰乙酸,36 mL过氧化氢(30%) 和 30 mL的茚加入到 250 mL三颈瓶中,搅拌下缓慢滴加 120 mL乙酸酐,保持反应温度不超过 55 ℃,2 h内滴加完毕,40 ℃下反应 12 h,减压蒸出反应溶剂和水,剩余的液体冷却至-15 ℃保持 2 h,析出产物抽滤,蒸馏水洗涤两次,60 ℃真空干燥 8h,得到 36 g白色针状晶体即 1,2-茚二醇,收率为 95.6%;熔点: 156.8~159.0 ℃ 。

2)2-茚酮的合成 取 10 g的 1,2-茚二醇加入到 250 mL的圆底烧瓶中,加入 50 mL的 10%的稀硫酸水溶液,50 ℃搅拌 2 h,冷却至 5 ℃保持 1 h,抽滤得浅黄色针状晶体即为 2-茚酮粗产品 8.45 g;收率为 96%.

3)高纯 2-茚酮的制备 将 8.45 g的 2-茚酮粗产品加入到 100 mL的微型升华仪中,50 ℃加热,油泵减压升华,即得白色针状晶体 2-茚酮 8.2 g,含量为 99.96%,收率为 97%。

主要参考资料

[1] 王延花, 赵怡丽, 武臻, 王毅楠, 冯明, & 霍二福. (2017). 高纯 2-茚酮绿色合成研究. 河南科学, 35(8), 1258-1261.

[2] CN201010195271.9头孢雷特中间体邻氨甲基苯乙酸的制备方法

[3]CN201110306326.3N-(2-茚满基)氨酸烷基酯制备方法

[4] CN201110158822.9伐伦克林中间体2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法

免责申明 ChemicalBook平台所发布的新闻资讯只作为知识提供,仅供各位业内人士参考和交流,不对其精确性及完整性做出保证。您不应 以此取代自己的独立判断,因此任何信息所生之风险应自行承担,与ChemicalBook无关。如有侵权,请联系我们删除!
阅读量:555 0

欢迎您浏览更多关于2-茚酮的相关新闻资讯信息

2-茚酮的应用 2020/10/24