背景及概述[1][2]
地昔尼尔（dicyclanil）又名丙虫啶，化学名称为4,6- 二氨基-2- 环丙氨基嘧啶-5-腈，是一种蜕皮激素类似物—嘧啶类化合物。它是一种通过干扰昆虫表皮形成而致效的新型昆虫生长调节剂，强调对害虫种群进行控制和调节，同时可选择性地有效防治害虫。对双翅目昆虫和蚤有高度灭杀作用，可阻止各种蝇、蚊及蚤的幼虫发育成蛹虫和成虫。此外，该药不易耐受，残留值低，具有很高的生态社会效益，符合当今绿色农药的要求和目标。
制备[1]
国内报道的合成方法为扬州天和药业有限公司发表的专利US 6514946，以乙醇钠 为催化剂，将氰胺基二硫代碳酸二甲酯和丙二腈反应，取得2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈；将2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈和氨水发生氨基化反应，取得氨基物；将氨基物在酸的水溶液中发生环合反应，取得环合物；将环合物和环丙胺反应，然后蒸馏出乙醇，再加入水，降温后过滤，得到地昔尼尔。现有的地昔尼尔生产工艺存在合成条件要求高、合成原料毒性大、反应收率低的 问题。
为解决现有地昔尼尔生产工艺合成条件要求高、合成原料毒性大、反应收率低的 问题，CN201510087683.3提供了一种地昔尼尔的制备方法。本发明的技术方案为：一种地昔尼尔的制备方法，其具体步骤为：
1）盐酸胍与溴代环丙烷在碱存在条件下在溶剂A中反应，制得中间体1，反应温度 为30-80℃，反应时间为2.0-4.0h，盐酸胍、溴代环丙烷、碱的摩尔比为1：0.9-2.0：1.0-2.0； 所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的至少一种；所述碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；
2）所述中间体1与2-氟丙二酰胺在酸存在条件下在溶剂B中反应，制得4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶，反应温度为30-100℃，反应时间为4.0-5.0h，中间体1、2-氟丙二酰胺、酸的摩尔比为1：0.8-2.5：3.0-5.0；所述酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的至少一种；所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、DMF、DMAC、水中的至少一种；
3）所述4,6-二氨基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶与亚铁氰化钾在溶剂C中反应，制得4，6-二氨基-2-环丙氨基嘧啶-5-腈，反应温度为50-150℃，反应时间为3.0-4.0h，4,6-二氨 基-5-氟-2-环丙氨基嘧啶与亚铁氰化钾的摩尔比为1：0.15-0.30，所述溶剂C为甲醇、乙醇、 异丙醇、乙酸乙酯、DMF、DMAC中的至少一种。本发明合成路线为：
晶型制备[2]
目前，专利WO9910333A1公开了地昔尼尔的八种晶型，分别为A、B、C、D、E、F、G、H晶 型。其中A晶型不够稳定，容易转化为其它晶型。G、C晶型分别是由A晶型在水中80℃搅拌16h 和40℃搅拌24h，此两种晶型反应时间过长，温度高，不利于工业化生产。B晶型由C晶型在25 ℃下氮气干燥得到。D晶型先生成晶种才能用于工业生产。
F晶型是由A晶型加到含有水、聚乙二醇、山梨聚糖、单月桂酸酯溶剂中室温搅拌得到。专利AU2010201828A1公开了地昔尼尔的一种新晶型，是由地昔尼尔加入一些表面活性剂和粘度修饰得到。影响药物的晶型的因素有很多，比如通过改变溶剂、温度、光照等得到不同的晶 型，因晶格结构的不同，同一药物不同晶型其物理性质存在明显差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。
目前，药物晶型研究已成为热点研究工作。药物的溶剂合物是药物活性成分与试剂通过分子间作用力(如氢键)而形成的一 种新晶型，它可改善药物活性成分的理化性质和生物利用度，具有稳定性好的特点，所以近年来有关药物溶剂合物的研究已成为药学领域一大热点。因此，寻找溶解度好，生物利用度高，稳定，有利于工业化生产的4,6-二氨基-2-环丙基氨基嘧啶-5-腈新晶型十分必要。
CN201410041867.1提供一种地昔尼尔药物晶型I制备方法，为甲醇溶剂合物。本发明制备的药物晶型在继承了原有的地昔尼尔药物 的对双翅目昆虫和蚤有高度杀灭作用,可阻止各种蝇、蚊及蚤的幼虫发育成蛹虫或成虫等 特质外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上有明显的改观。
本发明的技术方案为：一种地昔尼尔药物晶型Ⅰ，为地昔尼尔药物的甲醇溶剂合物，以地昔尼尔作为药物活性成分，以甲醇和水为溶剂，形成晶体，粉末的XRD图谱在衍射角 2θ为9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、16.46±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、 28.88±0.2°、29.57±0.2°处有特征峰。
晶体的空间群为三斜晶系，其轴长a=8.9850～9.0250，b=11.359～11.759，c= 11.559～11.959，α=109.31～111.31，β=100.10～102.10，γ=107.46～109.46。
粉末的XRD图谱在衍射角2θ为7.77±0.2°、9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、15.85±0.2°、16.46±0.2°、17.16±0.2°、18.09±0.2°、19.94±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、24.6±0.2°、 26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.88±0.2°、29.57±0.2°、30.1±0.2°、31.9±0.2°、41±0.2°处也有特征峰。
红外图谱在3420.57±0.2cm-1,3328.6±0.2cm-1、3204.85±0.2 cm-1、2184.78±0.2cm-1、1636.29±0.2 cm-1、1566.05±0.2 cm-1、1465.72±0.2 cm-1、1341.98±0.2 cm-1、 786.79±0.2 cm-1处有吸收峰。晶体空间群为三斜晶系，四个地昔尼尔分子和二个甲醇分子通过氢键结合在一起 构成地昔尼尔药物晶体的基本结构单元，其中一个地昔尼尔分子中的N原子作为氢键的给 予体，一个地昔尼尔分子的N原子作为氢键的接受体而形成一个氢键，两个甲醇分子间通过 O-H···O氢键结合。
一种所述的地昔尼尔药物晶型Ⅰ的制备方法，步骤为：（1）将A晶型的地昔尼尔溶于甲醇的水溶液中，搅拌溶解，过滤；（2）用薄膜封住装有地昔尼尔甲醇溶液的容器口，在薄膜设挥发小孔，静置挥发5- 7天后，容器中开始析出无色片状晶体，分离晶体即得。
地昔尼尔药物晶型Ⅰ热重曲线，由图可看出分为两大步分解，大步从135℃开 始分解,220℃分解完成，失重8.93%，第二大步是220～340℃分解完成，失重83.12%。本发明制备的药物晶型Ⅰ在继承了原有的地昔尼尔药物的对双翅目昆虫和蚤有高度杀灭作用,可 阻止各种蝇、蚊及蚤的幼虫发育成蛹虫或成虫等特质外，在其溶解性、稳定性和生物利用度 上有明显的改观。图3是地昔尼尔药物晶型Ⅰ的热重图谱。
主要参考资料
[1] CN201510087683.3一种地昔尼尔的制备方法
[2] CN201410041867.1一种地昔尼尔药物晶型Ⅰ及其制备方法
[3] CN201410105315.2一种地昔尼尔药物晶型Ⅱ及其制备方法