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2-溴-3-硝基苯甲酸的制备

发布日期:2018/12/28 9:47:36

背景及概述[1][2]

吩嗪-1-羧酸是交通大学通过生物发酵法制得的广谱农作物病原真菌抑制剂,是抗瓜果蔬菜和农作物病虫害农药制剂的活性成分,水稻纹枯病的农药制剂的活性成分。此类物质能广谱抑制各种农作物病原真菌,比 如对黄瓜和西瓜的枯萎病、甜瓜的蔓枯病、水稻纹枯病、辣椒的根腐病等病害有非常好的防 治作用。

有报道由3-硝基苯胺经乙酰基保护、硝化、去保护、重氮化、氰化、与苯胺偶联,关环、氰基水解制得吩嗪-1-羧酸。此法反应步骤长,硝化选择性不高,且需用剧毒品氰化钠。还有报道由生物发酵法开发的生物农药“申嗪霉素”,其主要成分为吩嗪-1- 羧酸。

一方面生物发酵法制备吩嗪-1-羧酸面临设备投资大,生产效率低,成本高等问题, 此外现有的合成方法存在原料不易得、反应步骤过长、选择性和收率低等问题;因此寻求一条高效的合成路线就成为本发明需要解决的技术问题。

2-溴-3-硝基苯甲酸,白色至黄色粉末或晶体,可作为合成吩嗪-1-羧酸的中间体,有报道由苯胺和2-溴-3-硝基苯甲酸经Jourdan-Ullmann反应得到取代二苯胺,再关环得到吩嗪-1-羧酸。此法所用原料2-溴-3硝基苯甲酸价格昂贵不易得。

应用[1]

2-溴-3-硝基苯甲酸可作为医药中间体使用,如制备吩嗪-1-羧酸,天然产物吩嗪-1-羧酸(PCA)作为重要的微生物代谢产物,在假单胞菌属(Pseudomonads)和链霉菌属(Streptomycetes)等微生物分泌物中广泛存在,具有医用抗肺癌活性及抗水稻纹枯病、西瓜枯萎病、辣椒疫病、小麦全蚀病、西瓜炭疽病和油菜菌核病等病原菌的广谱性农用抗菌活性,对人畜和环境无害,并具有独特的化学结构,是研发绿色农药的理想化合物。

有研究开发了一种制备吩嗪-1-羧酸的方法,采用以下步骤:苯胺与水合氯醛和羟胺反应产生α-肟基乙酰苯胺,然后用浓硫酸处理得到靛红,靛红与双氧水反应得到2-氨基-3硝基苯甲酸,然后经Sandmeyer反应制得2-溴-3硝基苯甲酸;制备得到的2-溴-3硝基苯甲酸与苯胺经Jourdan-Ullmann反应得到取代二苯胺, 再关环即制备得到吩嗪-1-羧酸。

所述的α-肟基乙酰苯胺采用以下步骤制备得到:将水合氯醛、盐酸羟胺、无水硫酸钠按重量比为20-30∶60-80∶20-30混合并溶于水中,加热到65℃,向其中加入2-硝基苯胺的悬浊液,2-硝基苯胺与水合氯醛的重量比为20- 30∶20-30,保温反应20h后降温至5-8℃,保温2h,过滤得到黄色固体即为α-肟基乙酰苯胺。制备得到的α-肟基乙酰苯胺与浓硫酸按质量比为20-30∶120-140混合,加热至90 ℃反应2h,得到的反应液置于冰水中,控制温度为5℃淬灭反应2h,制备得到靛红。

向制备得到的靛红中滴加氢氧化钠溶液并搅拌,于冰水浴冷却至2℃,滴加30wt% 双氧水,靛红与双氧水的质量比为20-30∶7-10,控制温度不超过8℃,滴加结束后,自然升温 至20℃,搅拌15h,过滤后将调节滤液的pH至2,再利用乙酸乙酯萃取,得到2-氨基-3硝基苯甲酸。

所述的吩嗪-1-羧酸采用以下步骤制备得到:a、将2-溴-3-硝基苯甲酸在DMF中搅拌溶解,然后加入碳酸钾及苯胺,2-溴-3-硝基 苯甲酸、碳酸钾及苯胺的质量比为80-100∶250-260∶80-100,加热到90℃,保温反应6-18h, 减压蒸除DMF,加入水后用氯仿萃取一次。水相调节pH值为3,析出的产品于5℃保温2h,过滤 干燥,得到2-苯胺基3-硝基苯甲酸;b、向2-苯胺基3-硝基苯甲酸的乙醇(200g)溶液中加入硼氢化钠加热回流,回流2h 后补加硼氢化钠,重复反应至回流20h,回收乙醇。

加入水及活性炭回流脱色。过滤后滤液调 节pH值为2,析出的固体于5℃保温2h,过滤干燥后进行重结晶,制备得到吩嗪-1-羧酸。作为优选的实施方式,步骤a在保温反应过程中还可以补加入苯胺。制备得到的吩嗪-1-羧酸还可以经衍生化得到吩嗪-1-羧酸衍生物。

制备 [1]

2-溴-3硝基苯甲酸采用以下方法制备得到:

a、将浓硫酸在冰水浴冷却至15℃,分多次加入亚硝酸,浓硫酸与亚硝酸的质量比为700-750∶50-60,加入亚硝酸时控制温度不超过35℃,然后加热到70℃,使固体全部溶解,再降温至8℃,加入2-氨基-3-硝基苯甲酸的冰醋酸溶液,浓硫酸与2-氨基-3-硝基苯甲酸的 质量比为700-750∶100,控制温度不超过18℃,加入完毕后,升温至40℃保温2h,形成重氮盐;

b、将溴化亚铜与40wt%的氢溴酸溶液按质量比为150-180∶1200-1300在冰水浴冷却至4℃,加入步骤a制备得到的重氮盐,加入重氮盐时控制温度不超过10℃,然后去冰水浴,搅拌1h后加热到70-80℃,保温反应2h,将反应液倒入到冰水中,析出产品,5℃保温2h,过滤干燥得到2-溴-3硝基苯甲酸。

(R1=H)

主要参考资料

[1] CN201410045805.8 一种制备吩嗪-1-羧酸的方法

[2] 吴清来, 徐志红, 李俊凯. 吩嗪-1-羧酸及其类似物的合成研究进展[J]. 农药学学报, 2016, 18(6): 669-675.

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