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(R)-N-FMOC-D-2-噻吩基丙氨酸的制备方法

发布日期:2019/1/14 10:22:05

背景及概述

(R)-N-FMOC-D-2-噻吩基丙氨酸又叫N-芴甲氧羰 基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸,是一种非天然氨基酸。

制备[1]

目前现有技术中,非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸及其中间体的制备方法路线为:将2-噻吩甲醇通过羟基氯酰化做成2-氯甲基噻吩,再经过和金属钠 和乙醇和乙酰氨基丙二酸二乙酯混合合成二乙酯,再加入D-酰化酶拆分得到h-d-thi-oh,再和fmoc-基团反应制得fmoc-d-thi-oh,这种方法操作过程看似简单,但是需要用到相对昂贵的D-酰化酶,且成本高,不适宜商业化生产。

本发明目的在于克服原工艺中的复杂性,成本高,收率低等技术问题,提供了一种非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸及其中间体的制备方法,该方法简单易控制,成本低,适宜于规模化生产。

为了达到上述发明目的,本发明采用的技术方案是:一种非天然氨基酸N-芴甲氧 羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

(1)将2-噻吩甲醇加入二氯甲烷中,再加砒啶搅拌,冰浴并通入氯酰化剂进行反应,TLC跟踪检测进程,后经过萃取碱洗,水洗,盐水洗,得到2-氯甲基噻吩;

(2)将2-氯甲基噻吩、乙酰基丙二酸二乙酯和乙醇钠混合在无水乙醇中加热回流 反应,冰浴结晶,将结晶物过滤水洗石油醚洗,烘干,得2-噻吩基丙二酸二乙酯;

(3)将2-噻吩基丙二酸二乙酯经过氢氧化钠皂化处理,并经过L-酰化酶的处理再 加入fmoc-osu和的丙酮,并用碳酸钠水溶液调节体系pH值为8-9 反应,反应完成后处理好后得固体为fmoc-thi-oh,母液低温保存待用;

(4)将母液用乙酸乙酯洗涤,然后加入盐酸和甲醇等比例混合液,加热回流反应, TLC跟踪检测进程,并送NMR验证,至基本反应完成后,分批多次加入fmoc-osu的固体,并TLC 跟踪检测进程,反应完成后抽滤,将体系用的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂多次洗涤,之后用盐酸酸化体系,并降温搅拌,得到褐色结晶,即为N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸。

本制备方法通过用盐酸的有机溶液在加热回流而取代用 昂贵的d-酰化酶来脱除乙酰基而制备成h-d-thi-oh,并最终制得N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸,此方法简单易控制,大大简化了工艺,降低了成本,缩短了周期,适用于大规模生产,本发明制得N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸收率高,质量也有明显的提高。图1为本发明产物的核磁图谱。

主要参考资料

[1] CN201610950758.0一种非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸的制备方法

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