背景及概述
(R)-N-FMOC-D-2-噻吩基丙氨酸又叫N-芴甲氧羰 基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸，是一种非天然氨基酸。
制备[1]
目前现有技术中，非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸及其中间体的制备方法路线为：将2-噻吩甲醇通过羟基氯酰化做成2-氯甲基噻吩，再经过和金属钠 和乙醇和乙酰氨基丙二酸二乙酯混合合成二乙酯，再加入D-酰化酶拆分得到h-d-thi-oh，再和fmoc-基团反应制得fmoc-d-thi-oh，这种方法操作过程看似简单，但是需要用到相对昂贵的D-酰化酶，且成本高，不适宜商业化生产。
本发明目的在于克服原工艺中的复杂性，成本高，收率低等技术问题，提供了一种非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸及其中间体的制备方法，该方法简单易控制，成本低，适宜于规模化生产。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种非天然氨基酸N-芴甲氧 羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将2-噻吩甲醇加入二氯甲烷中，再加砒啶搅拌，冰浴并通入氯酰化剂进行反应，TLC跟踪检测进程，后经过萃取碱洗，水洗，盐水洗，得到2-氯甲基噻吩；
（2）将2-氯甲基噻吩、乙酰基丙二酸二乙酯和乙醇钠混合在无水乙醇中加热回流 反应，冰浴结晶，将结晶物过滤水洗石油醚洗，烘干，得2-噻吩基丙二酸二乙酯；
（3）将2-噻吩基丙二酸二乙酯经过氢氧化钠皂化处理，并经过L-酰化酶的处理再 加入fmoc-osu和的丙酮，并用碳酸钠水溶液调节体系pH值为8-9 反应，反应完成后处理好后得固体为fmoc-thi-oh，母液低温保存待用；
（4）将母液用乙酸乙酯洗涤，然后加入盐酸和甲醇等比例混合液，加热回流反应， TLC跟踪检测进程，并送NMR验证，至基本反应完成后，分批多次加入fmoc-osu的固体，并TLC 跟踪检测进程，反应完成后抽滤，将体系用的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂多次洗涤，之后用盐酸酸化体系，并降温搅拌，得到褐色结晶，即为N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸。
本制备方法通过用盐酸的有机溶液在加热回流而取代用 昂贵的d-酰化酶来脱除乙酰基而制备成h-d-thi-oh，并最终制得N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸，此方法简单易控制，大大简化了工艺，降低了成本，缩短了周期，适用于大规模生产，本发明制得N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸收率高，质量也有明显的提高。图1为本发明产物的核磁图谱。
主要参考资料
[1] CN201610950758.0一种非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸的制备方法