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吐温80的多种物理活性

发布日期:2019/1/17 15:46:26

背景及概述[1][2]

吐温80又名聚山梨酯80,化学名为聚氧乙烯20 山梨醇酐单油酸酯,为淡黄色至橙黄色的粘稠液体,属于亲水型非离子表面活性剂,为药物制剂中常用的辅料之一。由于其结构中具有较长的碳链结构,对亲脂性药物有较好的助溶作用,在制备难溶性药物制剂时,常用作助溶剂、乳化剂和稳定剂等。过去人们认为吐温80 在制剂中只起到赋形剂的作用,近来研究发现吐温80 具有多种生物学和药理学活性,包括抗肿瘤活性。有研究者以吐温80 等将一些难溶性药物制成纳米微粒,以便能通过血脑屏障治疗一些脑部肿瘤。这可能造成脑内吐温80 暴露增加而导致毒性,研究发现,采用吐温80 的纳米微粒药物可能不会增加动物毒性。但对人体局部暴露量增加带来的后果尚需要进一步研究,随着分析手段的进步和新技术的应用,吐温80 人体毒性的研究和监控将会更加深入和精确。

药理活性[2]

1)急性超敏反应

临床上静脉注射含吐温80 的注射液,如依托泊苷注射液和多西紫杉醇注射液,常发生急性超敏反应,特别是多西紫杉醇注射液,早期的发生几率为5 %~ 40 % (严重的即美国国立癌症研究所制定的过敏标准的二类以上,为少数),通过手术前给予糖皮质激素及抗组胺药能使之得到有效改善。推测与其在体内水解释放出的油酸有关。研究表明:油酸能促进犬体内组胺释放,发生急性超敏反应。国内也对含有吐温80 的中药注射剂对犬导致过敏进行了研究。

2)外周神经毒性

美国科学家通过对紫杉醇类抗肿瘤药物对神经系统的影响研究发现,吐温80 可能会造成囊状细胞的退化,从而引起外周神经毒性,引起此不良反应的原因可能是吐温80 中多元醇化合物与环氧乙烷反应产生的聚乙烯类物质。

3)抑制P-糖蛋白活性

P-糖蛋白在药物主动转运过程中起到重要作用,吐温80 能在血液及体液中形成巨大胶束将蛋白分子包裹或嵌合其中,抑制P-糖蛋白参与生物膜界面的药物转运过程。

4. 内在抗肿瘤效应

吐温80 在模型动物身上显示出一定的抗肿瘤活性,这可能与油酸的释放有关。研究资料显示,油酸能抑制体内过氧化物的产生,干扰肿瘤细胞的生长。

5. 肝毒性及其它

瑞士等国医务工作者曾经报道28 例由于快速静脉滴注安碘酮而出现转氨酶升高、黄疸等急性肝损伤,其中有1 例在发生肝损伤后,由于病情需要,口服不含有吐温80 的安碘酮片未见损害,因此推测由于吐温80 造成。国内研究也表明:对犬采用3 种不同的给药方案分别给予土温80,第1 组,肌肉注射40mg · kg-1,每月给药1 次,连续给药6 个月;第2 组,肌肉注射5mg ·kg-1,每3天1 次,共3 次;第3 组,连续输注52 mg · kg-1 ·hr-1,连续3 天。第1 组犬出现面部膨胀,全身充血,摄水增多。但从第3 次给药开始,以上观察结果的发生率与频率明显降低。1 只犬在单次给药后,出现呕吐、斜躺以及直肠出血而被杀死。显微镜检查发现胃肠道充血、炎症、出血和坏死。第2 、3 组动物出现的临床指征与第1 组相似。第3组的动物也出现了明显的贫血和白细胞增多。临床化学检查发现AST 、胆红素显著升高,BUN 和肌酐轻微升高,血清钾明显降低。

大体观察和显微检查发现肝脏、肾脏、肺脏和皮肤发生与土温80 相关的改变。肝脏改变包括肝细胞空泡化、窦状隙出现嗜酸性物,嗜酸性小体,胆管绿/棕色染,肝细胞坏死,肾曲小管上皮细胞空泡化;肺部水肿,坏死,急性炎症;皮肤充血、水肿、坏死,炎症。瑞典报道1 例使用吐温80 的气雾剂,产生接触性变态反应的病例,认为吐温80 对病人的肺部造成了不良影响。

分析方法[2]

1.药典方法研究

各国药典对吐温80 的控制有所不同,《中国药典》(CP)和《美国药典》(USP)基本一致。各国药典对羟值、皂化值、酸值、重金属、炽灼残渣、水分、粘度、密度等指标规定无大的差别。但总体而言,《欧洲药典》(EP) 和《英国药典》(BP的控制标准较CP 、USP 、《日本药局方》(JP)更为严格,主要体现在以下几方面:

1)杂质的控制 BP 对二氧六环和环氧乙烷进行了严格控制,EP 还较BP 增加了2-氯乙醇、乙二醇、二甘醇的控制,这5 种杂质均为吐温80 合成中使用的环氧乙烷的副产物,很可能残留于终产品中,且上述杂质具有一定的毒性。EP 采用顶空-气相色谱法对这5 种杂质的控制可以更好地保证产品的安全性。

2)过氧化值的控制 BP 和EP 对过氧化值进行了控制,不得过10.0 。过氧化值代表了吐温80中脂肪酸残基的氧化程度,该值过高表示产品氧化较为严重。过氧化值过高可能会影响制剂的稳定性,因此需要对过氧化值严格控制。

3)脂肪酸含量的控制 CP 、USP 、JP 均未对脂肪酸(包括油酸)的含量进行控制,EP 对油酸含量进行了规定,BP 则更为具体,对主要脂肪酸油酸规定58.0 %~ 85.0 %,对其他可能含有的脂肪酸也进行了限制,包括肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸,这几种脂肪酸是合成所用的油酸中所可能混有的杂质。国外高纯度的吐温80 合成所采用的油酸一般需要控制其他脂肪酸的含量,从而保证吐温80 的纯度。BP 对脂肪酸的控制在各国药典中最为严格。

4)静脉制剂的生产控制 各国药典中,只有EP 明确规定了如果直接用于静脉制剂的生产(不再有其他去除热原步骤),应检查热原。方法为:剂量按家兔体重每1kg 注射5mL (用生理氯化钠溶液配成2mg ·mL-1浓度),应符合规定。

2. 分析方法研究

1)滴定法 利用简单的滴定法即可对吐温80进行定量分析,如:间苯二酸-葡萄糖沉淀法,硫氰酸钴铵滴定法,磷钼酸钡沉淀法等。

2)HPLC -E LSD 法 运用C18 柱,采用甲醇-水为流动相进行梯度洗脱,将制剂中的吐温80 快速推成一个峰,利用ELSD 检测器进行定量,获得理想效果。

3)HPLC -MS 法 美国学者利用HPLCESI/MS 法对临床上使用多西紫杉醇的病人一次性测定其血中多西紫杉醇浓度剂辅料吐温80 的浓度,用以提供临床使用安全性监测数据。该文章作者采用乙腈-氯仿(1 ∶4)进行溶液萃取,运用粒径3.5μm 的ODS 柱,并采用甲醇-水(9 ∶1)作为流动相。

主要参考资料

[1] 吐温80的安全性研究进展

[2] 药用辅料吐温80 的药理、药动学及分析方法研究进展

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