背景及概述
3-氯-2,6-二氟苯甲酸是一种喹诺酮类以及吡唑类抗菌剂的药物中间体。3-氯-2,6-二氟苯甲酸英文名称：2,6-difluouo-3-chlorobenzoic acid，CAS号：225104-76-7，分子式：C7H3ClF2O2，分子量：192.547。目前，该化合物的合成方法主要有以下几种：采用2，4-二氟溴苯为原料，用正丁基锂、六氯-2-丙酮等经氯化和引入羧基而得；采用2，4-二氟苯甲酸为原料，与正丁基锂、TMEDA和六氯乙烷等试剂发生氯化反应得到产品；采用的是以间二氟苯为原料，先发生氯化反应得到2，6-二氟氯苯，然后与正丁基锂和干冰等试剂反应引入羧基得到产品，两步总收率约为67％。这三种合成方法均使用了烷基锂，其反应温度均控制在-75℃左右，因此反应条件比较苛刻，但不利于工业化大生产。
制备
针对上述情况，笔者设计出了一种合成方法：用2，4-二氟苯胺(2)为原料经重氮化氯代得2，4-二氟氯苯(3)，用NBS进行溴代反应得3-氯-2，6-二氟溴苯(4)，再经过格氏反应酸化后得到目标化合物3-氯-2，6-二氟苯甲酸(1)。此法与上述四种方法相比，采用了温和的反应条件，原料来源丰富，操作简便，较适合于工业化生产。
图1 3-氯-2,6-二氟苯甲酸的合成反应式
合成方法
2，4-二氟氯苯(3)的合成
在1000 mL的四口烧瓶中加入400 mL盐酸，搅拌下滴加129 g的2，4-二氟苯胺，自然升温到60℃左右，冷却至5℃以下，开始滴加由70 g亚硝酸钠溶于140 mL水中形成的溶液，控制滴加速度，使不产生大量红棕色二氧化氮气体为宜，滴加完毕后保温0．5 h，滤去少量固体杂质，低温保存备甩。在2000 mL的四口烧瓶中搅拌下加入54．5 g的氯化亚铜和300 mL盐酸。加毕升温滴加上述重氮液，控制反应温度为70～90℃，滴加完毕后，在80℃左右保温2．5 h。之后添加500 mL的水，用水蒸汽蒸馏蒸出粗品，无水硫酸镁干燥后分馏，收集120-135℃的馏份，得无色透明液体2，4-二氟氯苯。
3-氯-2，6-二氟溴苯(4)的合成
在干燥的500 mL的四口烧瓶中倒入100 mL浓硫酸，搅拌下加入29．7 g的2，4-二氟氯苯，在20℃以下分批加入35．6 g的NBS，到反应后期GC跟踪测样，控制副产二溴峰小于1％，此时主含量约96％左右。待原料峰为1％～2％时结束溴化反应。把混合物倒入冰-水混合物中，析出油层粗品，用3×50 mL的水洗涤。无水硫酸镁干燥后进行减压精馏，收集120～135℃／1 kPa的馏份，得无色油状物3-氯-2，6-二氟溴苯。
3-氯-2，4-二氟苯甲酸(1)的合成
在带干燥管的2000 mL的四口烧瓶中，搅拌下加入400 mL的THF、24．5 g的镁丝、2g的单质碘和11．5 g的3-氯-2，6-二氟溴苯，引发成功后在20～30℃时滴加由216．5 g的3-氯-2，6-二氟溴苯溶解在600mL的THF中形成的混合溶液，保温1 h后降温到-5℃以下通入CO2气体，此时剧烈放热，等一段时间放热平稳后，在室温下再通入约0．5h的CO2气体后结束反应。降温至10℃以下用10％(质量分数)的盐酸酸化至pH值<1。静置分取油层，水层用3×50 mL的甲苯萃取，合并油层，减压蒸除溶剂后得固体粗品。用5％(质量分数)的氢氧化钠水溶液溶解固体粗品，用3×50 mL的甲苯萃取该溶液去除有机杂质，水层用活性炭脱色，再用10％盐酸调节水层pH<l析出固体，抽滤、水洗、烘干，得白色固体成品3-氯-2,6-二氟苯甲酸。
结果与讨论
重氮化氯代反应正交实验的数据及处理结果
针对重氮盐的氯代反应可知：氯代反应的工艺条件为n(2，4-二氯苯胺)：n(氯化亚铜)=1：0．55，氯代反应温度为70～90℃，氯代保温时间为2．5 h。在此条件下。
选择不同溴化试剂对3-氯-2，6-二氟溴苯粗品含量的影响
分别选用了溴素和NBS与2，4-二氟氯苯发生溴化反应，对比其反应结果。考虑到溴素易挥发，故溴素与底物2，4-二氟氯苯的投料摩尔比为1．1：1，而NBS与底物2，4-二氟氯苯的投料摩尔比为1：1。另外，使用溴素时的反应温度控制在30～40℃，使用NBS时的反应温度控制在20℃以下。还有，使用溴素时还投了少量的FeCl3。结果发现：采用溴素作为溴化试剂时GC谱图中发现有若干明显杂峰，反应结果很不理想；而采用NBS作为溴化试剂发生反应时4的粗品含量较高。
结论
本文采用2，4-二氟苯胺为原料，经Sandmeyer反应、溴化和格氏反应三步合成出了医药中间体3-氯-2，6-二氟苯甲酸，该方法具有反应条件温和、原料来源丰富、操作简便、较适合于工业化生产的特点，使用该法的总摩尔产率为28％，产品3-氯-2，6-二氟苯甲酸的含量达99．26％，并且其结构通过了MS和1 H NMR的验证。其中，Sandmeyer反应中的氯代一步的合理反应条件为：n(2，4-二氯苯胺)：n(氯化亚铜)=1：0．55，氯代反应温度为70～90℃，氯代保温时间为2．5 h，在此条件下，2，4-二氟氯苯(3)粗品的含量>98％。另外，经过比对，认为采用NBS为溴化试剂在低于20℃的温度下发生溴化反应比较适合3-氯-2，6-二氟溴苯(4)的生成。3-氯-2，6-二氟苯甲酸是与一系列新药合成中相关的医药中间体，其应用前景将会越来越广阔。
参考文献
[1] Roger F A，Leslie Mc W，Lauren M G，et a1．US：2004 1 32 769[P]，2004-07-08