背景及概述
阿魏酸化学名为4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸，是植物界普遍存在的一种酚酸，在细胞壁中与多糖和蛋白质结合成细胞壁的骨架，广泛存在于川芎、当归、红花、升麻、木贼和阿魏等中草药中，常作为中药成份及其制剂中定性定量的化学指标用于评价和控制制剂的质量。阿魏酸的药理活性有抗氧化和清除自由基、抗癌和抗突变、增强免疫、对心血管系统的作用等，被广泛应用于医药、农药、保健品、化妆品原料和食品添加剂等方面。此外，阿魏酸酰胺类化合物具有降血压、乙酰胆碱脂酶抑制剂和促进胰岛素分泌等药理活性。章鱼胺(Octopamine简称OA)又名真蛸胺或章鱼诞胺，化学名为2-羟基-2-(4-羟苯基)乙胺盐酸盐。章鱼胺在无脊椎动物神经组织中可作为神经递质神经激素或神经调节剂，它对昆虫的取食、迁飞和繁殖等生理过程起调节作用。章鱼胺受体作用机制是通过刺激腺苦酸环化酶系统和其它第二信使，从而产生各种生理效应。因此，它们是高效、强选择性农药开发中生物合理设计的理想靶标。另外，章鱼胺还有增强人体新陈代谢功能和治疗神经衰弱等疾病的作用。N-阿魏酰章鱼胺作为阿魏酸与章鱼胺缩合反应制备的阿魏酸酰胺类化合物，在医药、化工领域有广泛的应用。N-阿魏酰章鱼胺英文名称：Chloro(dodecyl)dimethylsilane，CAS号：66648-44-0，分子式：C18H19NO5，分子量：329.347。
制备
章鱼胺盐酸盐的文献合成路线有以下几种：(1)以2-氯乙基对羟基苯基酮为原料，与二苄基胺反应生成2-二苄胺乙基对羟苯基酮盐酸盐。再催化加氢得产品；(2)以对苄氧基苯甲醛为原料，与三甲基氰基硅反应，再加氢水解得产品；(3)以苯酚为原料，在无水三氯化铝存在下与氨基乙腈盐酸盐进行 F-C 酰基化反应，然后水解得羰基物，再用 Raney 镍催化加氢制得。本文以廉价易得的香兰素为原料，经克脑文盖尔(Knoevenagel)缩合反应得到阿魏酸。然后以N，N′-二环己基碳酰亚胺(DCC)为脱水剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，阿魏酸分别与奥克巴胺反应合成了N-阿魏酰章鱼胺[1]。其合成反应式如下图：
图1N-阿魏酰章鱼胺合成反应式
实验操作：
章鱼胺的合成
将无水AlCl3(40g，0.3mol)、氨基乙腈盐酸盐(14g，0.151mol)、苯酚(14g，0.149mol)加到150g二氯乙烷中，通氮气置换，搅拌加热，保持温度在40℃，通入干燥的HCl气体，直至检测到苯酚反应完全，约4h。然后停止通HCl，降至室温，静置分层，倾倒出上层大部分二氯乙烷，下层亚胺在剧烈搅拌及水浴冷却下，缓慢加入冰水90ml，加毕，冷却，抽滤，丙酮洗，干燥，得淡黄色固体粗品21.1g，粗品收率75.6%，必要时可将粗品溶解于水中，通HCl气体，有淡黄色或淡红色晶体析出，即2-氧-2-(4-羟苯基)乙胺盐酸盐。在高压釜中，将2-氧-2-(4-羟苯基)乙胺盐酸盐(37.5g0.2mol)溶解于300ml蒸馏水中，加入新制备的W-7活性Raney镍催化剂，N2排空，通H2使压力升至3atm，机械搅拌，保温45℃，反应约7h，直至无气体吸收，降至室温，过滤，回收催化剂，得淡黄绿色溶液，浓缩水分至干得类白色固体，用乙醇和丁酮重结晶，得白色固体32g，收率84.4%。W-7活性Raney镍催化剂的制备：将23g的NaOH和86ml蒸馏水投入装有搅拌和温度计的烧瓶内，使其溶解，稍冷却至50℃，剧烈搅拌下，于25~30min内将18g的Ni-Al合金逐次加入，调节合金加入速度和水浴使液温保持在(50℃)。加入完毕后，缓慢搅拌下，于(50℃)保温50min，倾析除去上部澄清液，用蒸馏水洗至pH7~8备用。
阿魏酸的合成
在装有回流冷凝管、温度计的100mL三颈圆底烧瓶中加入3-甲氧基-4-羟基苯甲醛6.10g(0.04mol)，丙二酸5.20g(0.05mol)，再加入5mL无水吡啶和15mL无水甲苯的混合溶剂，使之溶解后，滴加0.5mL苯胺，控制反应瓶内的温度在90～95℃，磁力搅拌反应5h，反应完毕。冷却至室温，边搅拌边加入25mL25％K2CO3水溶液，有固体析出。加热溶解，趁热用分液漏斗分出水层，水层用盐酸调节pH值为2左右，在此酸化的过程中有大量的气体冒出并伴有乳白色的固体生成。抽滤，并用1.0mol·L-1的稀盐酸洗涤(10mL×3)滤饼，然后用热水重结晶，得到白色针状晶体阿魏酸。
N-阿魏酰章鱼胺的合成
在氮气保护条件下，在100mL干燥的单口圆底烧瓶中，将0.22mmol4，4′-二甲基吡啶(DMAP)溶于30mL干燥的THF中，再加入2.2mmol奥克巴胺和42.4mmol阿魏酸。冰水浴冷至0℃，搅拌反应30min，然后在0℃时加入4.4mmolN，N-二环基碳酰亚胺(DCC)，胺、酸、DCC、DMAP的物质的量比为1∶1.1∶2∶0.1。反应温度自然升至室温，薄层色谱检测反应完成后，停止反应.过滤，去除白色不溶物N，N′-二环己基脲(DCU)，旋除滤液中THF，残留黄色油状物加适量水后用乙酸乙酯萃取3次(10mL×3)，再用CH2Cl2萃取3次(10mL×3)，合并有机相后，饱和食盐水洗涤3次(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂。快速硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯按13∶1～3∶1体积比洗脱，得到N-阿魏酰章鱼胺。
结论
本合成的关键步骤是酰胺化，我们以阿魏酸为原料，DCC／DMAP为催化剂，无水THF 为溶剂，与章鱼胺反应。DCC是一种常用的缩合剂，在此反应中可活化羧基并起到脱水作用。DMAP是一种新型的高效催化剂。与传统的酰化反应相比较，DCC／DMAP催化酰胺化反应具有反应条件温和(可以在室温下进行)、反应时间短、反应速度快(比吡啶催化快一万倍)、操作简便、产率较高等优点。
参考文献
[1]Muehlenbeck,Ute;Kortenbusch,Albertus;Barz,WolfgangPhytochemistry,1996,vol.42,#6p.1573-1579