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3-溴-4-甲氧基苯甲醛的应用

发布日期:2019/1/28 17:30:29

背景及概述

3-溴-4-甲氧基苯甲醛是一种医药中间体,可用于制备异香兰素和氯比普兰。

应用 [1-2]

一、用于制备异香兰素

异香兰素别名异香兰醛,亦称异香荚兰素,化学名3-羟基-4-甲氧基苯甲醛,为白 色或淡黄色晶状粉末或针状结晶,熔点116~117℃,沸点179℃,具有香荚兰豆香气及浓郁 的奶香,是食品添加剂行业中不可缺少的重要原料,可作为香料、香精、食品及化妆品添加 剂,同时还用作植物生长调节剂及药物中间体。CN201710330196.4提供一种原料价廉易得、各步产物收率高、操作 简单以适于工业化生产的异香兰素的合成新工艺。本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现:一种异香兰素的合成新工艺,以4-羟基苯甲醛为原料,先与溴素反应得到3-溴-4- 羟基苯甲醛,再与碘甲烷反应得到3-溴-4-甲氧基苯甲醛,然后在氢氧化钠与氯化亚铜作用 下经水解制得异香兰素。

一种异香兰素的合成新工艺,包括下列步骤:

(1)向反应容器中加入溶剂,再加入4-羟基苯甲醛,控制温度滴加溴素,滴加完毕 后保温反应,中控原料反应完全后停止反应,加水淬灭反应,经萃取、浓缩、重结晶得到3-溴-4-羟基苯甲醛;

(2)将3-溴-4-羟基苯甲醛投入反应容器中,再投入溶剂和无机碱,控制温度滴加碘甲烷,中控原料反应完全后浓缩反应液,将浓缩剩余物加入冰水中,析出固体,经重结晶得到3-溴-4-甲氧基苯甲醛;

(3)将3-溴-4-甲氧基苯甲醛投入反应容器中,再投入30%液碱、催化剂和相转移催化剂,控制反应温度,中控原料反应完全后,过滤,调酸,析出固体,经重结晶得到产品异香兰素。

具体合成路线如下:

二、用于制备一种PDE4抑制剂氯比普兰

磷酸二酯酶4(PDE4)与中枢神经系统和免疫系统的功能有密切的关系,其抑制剂 被认为是作用于细胞内靶点的新抗炎药和中枢神经系统候选药物。第一代PDE4抑制剂如咯利普兰具有很好的抗抑郁效果,导致其不能上市的原因是 抑制PDE4所带来的恶心呕吐等副反应。与第一代PDE4抑制剂相比,第二代PDE4抑制剂具有 更好的治疗效果,但至今还没有能避免呕吐的PDE4抑制剂上市。CN201611164170.9公开了一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法,实验证明,该方法的产率高达71%。本制备方法的合成路线为:

包括以下步骤:

(1)以3-溴-4-甲氧基苯甲醛为起始原料A,还原反应生成化合物B,即3-溴-4-甲氧基苯甲醇;

(2)将化合物B与间氯苯硼酸,在钯盐催化剂的催化下,进行Suzuki反应,生成化合物C;

(3)将化合物C用氯化试剂进行氯化,生成化合物D;

(4)将原料化合物A1与3,6-二氯哒嗪,加热至回流反应,生成化合物A2;化合物A2与 醋酸钠加热回流反应,生成化合物A3;

(5)将化合物D和化合物A3在碱性条件下回流反应,生成目标产物E氯比普兰。

本发明的制备方法相对于现有技术,具有以下优点:产率高达64-71%,较之前的合成方法产率提高42.2%-57.8%,且原料易得价廉,反应条件温和,对设备要求低,可实现产业化生产。本发明为氯比普兰的合成方法提供了一条高效易行的新途径。

主要参考资料

[1] CN201710330196.4 一种异香兰素的合成新工艺

[2] CN201611164170.9 一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法

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