背景及概述
异吲哚啉类化合物是一类具有广泛的生物活性的生物碱，研究发现有许多含有异吲哚啉骨架环结构的化合物有重要的药理作用，在医药领域的开发和研究上极具有潜力。异吲哚啉及其盐是一类多巴胺受体，特别是对多巴胺 D 3 受体具有良好的亲和力，由此能显著地调节多巴胺 D 3 受体，此类化合物可能用作抗精神病药，例如用于治疗精神分裂症，精神病性抑郁症，躁狂症，偏执狂和妄想症等4-氟异吲哚啉盐酸盐英文名称：4-Fluoroisoindoline hydrochloride，中文别名：4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐，CAS号：924305-06-6，分子式：C8H9ClFN，分子量：173.615。
制备
利用氨基苯甲醛与 N-取代的α-氨基酸发生分子内（3 + 2）环加成热反应，通过脱芳香化/再芳香化顺序得到了各种取代的异吲哚啉类化合物；此外，还有众多高效新颖的合成方法对异吲哚啉类化合物进行研究。本文研究了在无催化剂和无溶剂条件下合成异吲哚啉类化合物的合成方法，利用1，2-二氯苄-3-氟和各类甲胺溶液之间的熔融反应完成了4-氟异吲哚啉盐酸盐的转化。 本文的方法反应过程中不用任何的催化剂和溶剂，且后处理过程简便，有较强的底物适用性[1]。4-氟异吲哚啉盐酸盐的合成反应式如下图：
图 1 4-氟异吲哚啉盐酸盐的合成反应式
实验操作：
异吲哚啉化合物4-氟异吲哚啉盐酸盐的合成，在 50 mL的单口瓶中加入1，2-二氯苄-3-氟（10 mmol，1.0 eq），甲胺溶液（10 mmol，1.0 eq）和三乙胺（20 mmol，2.0eq），在 80 ℃下搅拌 1 h。 期间用薄层色谱法（TLC）监测反应。 反应完成后，将反应体系内的温度降到室温，加入 30 mL 的石油醚，搅拌 10 min，过滤得到滤液，真空蒸发除去石油醚得到目标化合物4-氟异吲哚啉盐酸盐。
结果与讨论
尝试将1，2-二氯苄-3-氟，甲胺溶液和三乙胺在无溶剂无催化条件下进行反应，在室温下按摩尔量比 1 ∶ 1 ∶ 2 地加入1，2-二氯苄-3-氟，甲胺溶液和三乙胺，然后缓慢地梯度升温，期间用薄层色谱法（TLC）密切跟踪反应，监测到反应原料基本反应完全，并在薄层板上产生一个新的紫外点，此时温度50 ℃，观察到相比于原料1，2-二氯苄-3-氟，新的紫外点的极性很大，但又比原料甲胺溶液的极性略小，推测是1，2-二氯苄-3-氟与甲胺溶液反应脱除了个 HCl；保持反应温度不变，延长反应时间 30 min，薄层板上又产生了一个新的紫外点，观察到新的紫外点的极性比原料1，2-二氯苄-3-氟接近，推测是反应中间体分子内脱除了第二HCl 得到终产品；延长反应时间至 1 h，直到新的紫外点足够多量，开始分离产物。 将反应体系里的温度降到室温，加入一定量的石油醚，搅拌 15 min，过滤得到滤液，真空蒸发除去石油醚，得白色固体，再用薄层色谱法进行初步判断，发现薄层板上只出现的一个单一点。 然后表征该化合物的氢谱（1H NMR）和碳谱（13 C NMR），并用高分辨质谱仪确定其准确的分子质量（HRMS），同时与已有报道的文献数据相对应分析，确定最终产物为 2-苯基异吲哚啉。 经过此反应的初步小试，确定无催化剂无溶剂条件熔融合成异吲哚啉类化合物有一定的可行性。
在无溶剂无催化的条件下，反应体系中的温度对反应过程中的反应速率有直接的影响，由于反应原料1，2-二氯苄-3-氟的熔点比较低（51 ℃），甲胺溶液在室温下也为液体，所以反应体系内的熔融状态为液态，混合均匀性也是良好，所以反应速率基本上只受到温度的影响。 考虑到反应的顺利进行过程和高产率地得到终产物，将反应温度设定在50 ℃至 90 ℃进行优化，反应温度 80 ℃以下的反应速率相对较慢，即使在 1 小时后，反应体系中仍存在比较多的中间体，而 80 ℃以上的产率在 80%以上，反应中间体大部分能转化为产物。 实验结果表明本合成方法能取得良好的收率，具有一定的原子经济性。 由于反应结束后体系内的物质成分为产物，未转化完全的中间体以及三乙胺盐酸盐，且反应中间体和产物的极性差别很大，可以很容易地将产物分离出来并回收中间体。
1，2-二氯苄-3-氟首先与甲胺溶液反应脱除个 HCl，形成仲胺中间体，随后该中间体再进行分子内关环脱除第二个 HCl。 通过对反应过程的监测发现，1，2-二氯苄-3-氟与甲胺溶液反应形成中间体基本是定量转化的，而在分子内关环步骤，由于对反应分子的活性要求较高，仲胺中间体并不能完全地脱除第二个 HCl。 不过由于终产物的极性远小于反应中间体的极性，所以能轻易地将二者分离开。
结论
本文研究了在无溶剂无催化条件下以1，2-二氯苄-3-氟和各种甲胺溶液合成一系列异吲哚啉类化合物的方法，该方法在反应过程中不使用任何的催化剂和溶剂，大大地降低了反应的用料成本，是对合成异吲哚啉类化合物方法学研究的重要拓展，具有较好的底物适用性，取得了不错的收率；且反应条件简单，只需加热反应即可，后处理过程简便，具有工业化前景。
参考文献
[1] WO2009/46098 A1, 2009 ;