背景及概述
2,5-二氟苯肼盐酸盐是制备新型除草剂唑酮草酯的关键中间体, 唑酮草酯( Carfentrazone-ethyl) 是由美国FMC 公司研发的三唑啉酮类触杀型除草剂, 具有低毒 、用量少、除草快 、杀草谱广、选择性好且不易产生抗性的特点, 除草效果优于以往的磺酰脲类等常规除草剂。2,5-二氟苯肼盐酸盐英文名称：2,5-Difluorophenylhydrazine hydrochloride，CAS号：175135-73-6，分子式：C6H7ClF2N2，分子量：180.583。
制备
2,5-二氟苯肼盐酸盐可由对氟苯胺(2)经重氮化形成重氮盐3后再还原得到。还原3时可采用略过量的氯化亚锡浓盐酸饱和溶液在－10℃左右进行；也可以将3用亚硫酸氢钠先形成对氟苯肼N,N-二磺酸盐(4)，再经盐酸水解得到2,5-二氟苯肼盐酸盐。前法收率64％ [1] ，但反应需低温，试剂较昂贵，污染严重。后法收率可达86.5％，但需用NaOH 调至pH 6～7，若控制不好则有沥青状副产物产生，且制备过程中需多次升温和控温进行反应，操作繁琐。本文按后法操作时发现，将重氮盐滴入饱和亚硫酸氢钠溶液中后，溶液pH已经为2,5-二氟苯肼盐酸盐，只需将反应液升温至回流后保温一段时间即有2,5-二氟苯肼盐酸盐析出，收率达92.3％。避免了pH 的调节和加酸水解等操作，方法简便，适于放大生产。2,5-二氟苯肼盐酸盐的合成路线图如下图：
图1 2,5-二氟苯肼盐酸盐的合成路线图
实验操作：
2,5-二氟苯胺重氮盐的制备( 重氮化反应)
向装配有机械搅拌 、温度计、回流冷凝管的 100ml 四口烧瓶中依次加入 10 g( 0.0687 mol)2,5-二氟苯胺, 10 g 冰乙酸, 加热升温至 60 ℃, 慢慢滴入25 g( 0.241 mol) 浓盐酸, 反应放热, 保持温度稳定在 60～ 65 ℃之间, 0.5 h 滴完后于 60～ 65 ℃搅拌反应 2 h 。保温结束后撤去热源, 冷却到室温, 有大量的2,5-二氟苯胺盐酸盐晶体析出, 加入 0.3 g 的PEG-400, 冰盐 浴降温到 -5 ℃, 缓 慢滴加 5 g( 0.0721mol) 亚硝酸钠溶于 10 g 水中配成的溶液,控制滴加速度, 使反应温度不超过 0 ℃, 0 .5 ～ 1 h内滴完, 滴加完毕后 -5～ 0 ℃保温搅拌反应 1 h, 反应液留待下步使用。
2,5-二氟苯肼磺酸盐的制备( 还原、酸析反应)
向装配机械搅拌、温度计 、回流冷凝管的另一250 mL 四口烧瓶中依次加入亚硫酸氢钠 16 g( 0.151 mol) 、水 32 g, 搅拌使固体完全溶解 。然后冰浴降温到 10 ℃以下, 滴加上一步反应制得的重氮液, 30 min 内滴完, 同时滴加 40 %( 质量分数) 氢氧化钠溶液( 约需 30 g) , 控制 pH 在 6 ～ 7 左右 。滴完后在10 ℃以下搅拌1 h, 升温至 75 ℃再反应 1 h,加入 2 g 活性炭再搅拌 30 min, 过滤, 滤液重新加入到烧瓶中, 升温到 70 ℃滴加 25 g( 0.241 mol) 浓盐酸, 约 30 min 滴完, 滴毕升温到 85 ℃保温反应 2 h,反应结束后降温至 10 ℃结晶 2 h, 过滤, 滤饼以 30mL 乙酸乙酯分两次洗涤 、干燥, 得银白色2,5-二氟苯肼盐酸盐晶体 12 g 。
2,5-二氟苯肼的制备( 碱解反应)
向装配机械搅拌 、温度计 、回流冷凝管的 250mL 四口烧瓶中依次加入2,5-二氟苯肼盐酸盐 12g 、水 60 g, 搅拌下逐渐升温到 60 ℃, 滴加 20%( 质量分数) 氢氧化钠溶液, 使溶液的 pH 在 8-9 之间,保温 1 h 后再降温至室温, 逐渐析出固体得2,5-二氟苯肼 8.5 g, 含量 ≥96 .0%, 按2,5-二氟苯胺计,收率≥74.0% 。熔点仪测定产品熔点为 58 ～ 60 ℃( 文献值 [1] 57～ 63 ℃) 。
结果与讨论
助溶剂对2,5-二氟苯肼收率的影响
2,5-二氟苯胺盐酸盐在水中溶解度较小, 在盐酸中进行重氮化反应过程中会生成许多不溶性的杂质, 从而导致反应收率的降低 。为增加盐酸盐的溶解度减少杂质的生成, 研究分别选用水 、乙醇、冰乙酸为助溶剂, 考察助溶剂对反应收率的影响。结果可以看出, 使用冰乙酸作为助溶剂的2,5-二氟苯肼的得率较高 。芳环上含有氟氯两个卤原子的2,5-二氟苯胺的碱性较弱, 其盐酸盐在盐酸中溶解度较低, 已溶解的胺盐有相当的一部分是以游离胺的形式存在的, 因此重氮化反应的速度较快。但反应生成的重氮盐容易和尚未重氮化的游离胺发生作用, 生成不溶于水的重氮氨基化合物或氨基偶氮化合物等副产物。将大量的水或乙醇加入到浓盐酸中实际上相当于将浓盐酸稀释, 降低了盐酸的浓度, 使得2,5-二氟苯胺与盐酸成盐不充分, 从而导致体系中有相当数量的游离胺存在, 而冰乙酸属于有机酸, 可与体系中少量游离的2,5-二氟苯胺结合成盐,减少了副反应发生,有利于重氮化反应的进行。
催化剂的用量对2,5-二氟苯肼收率的影响
2,5-二氟苯胺的盐酸盐在水中溶解度较低, 尽管采用了助溶剂增加了溶解度, 但是降温到 -5 ℃后依然有大量的盐酸盐晶体析出, 此时反应液为固液两相非均相体系。试验发现, 向反应体系中加入PEG-400, 使得盐酸盐在溶液中的分散性增加, 从而加快反应速度和促使重氮化反应完全, 并可减少不溶性杂质的生成, 提高了反应的收率, 产品收率随着催化剂用量的增加而提高。 用量太少起不 到催化的效果, 当PEG-400 加入量为2,5-二氟苯胺质量的3 %时收率较好, 再增加催化剂用量收率无明显提高。
结论
以2,5-二氟苯胺为原料, 在 3 倍量的浓盐酸中, 冰乙酸为助溶剂, 并加入 3%原料质量的 PEG-400 作为相转移催化剂, 用原料 1.05 倍摩尔量的亚硝酸钠( 配制成水溶液) -5 ～ 0 ℃条件下进行重氮化反应1 h ;以亚硫酸氢钠为还原剂, 重氮液 75 ℃还原反应 1h, 所得的还原产物在 85 ℃条件下用浓盐酸酸析反应 2 h, 制备得到2,5-二氟苯肼盐酸盐;最后以氢氧化钠碱解2,5-二氟苯肼盐酸盐即可得2,5-二氟苯肼, 含量 ≥96%( HPLC) , 收率 ≥74%( 以2,5-二氟苯胺计) 。相转移催化法合成2,5-二氟苯肼的工艺路线收率较为理想, 可操作性强, 符合我国当前实际的装备和生产水平的要求, 具有良好的工业化应用前景。
参考文献
[1] Pegurier C, Collart P, Danhaive P, etal .Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters[ J] , 2007, 17( 15) :4228-4231