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一种制备高纯度盐酸贝尼地平的方法

发布日期:2022/7/4 14:58:00

背景技术 

盐酸贝尼地平(benidipine hydrochloride)化学名为(±)-(R*)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-3,5-吡啶羧酸甲酯[(R*)-I-苄基-3-哌啶醇酯]的盐酸盐,属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂,能高效、特异性地与二氢吡啶类受体结合部位结合,对Ca2+通道有高效、特异性的抑制作用。贝尼地平不仅对肌肉型(L型)Ca2+通道有抑制作用,还对电压依赖型N型和T型Ca2+通道也有抑制作用,是目前唯一对上述三种通道均有作用的钙离子拮抗剂。另外,贝尼地平尚有对细胞膜的高亲和作用、血管选择性作用和肾保护作用,是一种理想的、安全有效的抗高血压和治疗肾实质性高血压、心绞痛等疾病药物。

在盐酸贝尼地平的分子中有两个手性原子,分别位于二氢吡啶环的4位和侧链的哌啶环的 3,位,因此盐酸贝尼地平有(S)-(S)-(+)_a、(R)-(R)-(-)-a、(R)-(S)-(+)-3、(S)-(R)-(-)-^四种光学异构体,药用活性成分为(S)-(S)-(+)-a和(R)-(R)-(-)-a的混合物。因此在合成制备盐酸贝尼地平的后处理阶段必须进行a异构体与0异构体的拆分。

根据二氢吡啶主环合成的先后,盐酸贝尼地平的合成主要分为两类五条路线。其中先合成主环的有:1) 二氢吡啶主环酰氯化后,与侧链相联,直接合成盐酸贝尼地平;2) 二氢吡啶主环酰氯化后,先与3-哌啶醇相接,再接苄基。后合成主环的有:1)通过¢-氨基巴豆酸酯合成主环;2)通过乙酰乙酸酯合成主环;3)用3-硝基苯甲醛与P -氨基巴豆酸酯和乙酰乙酸酯“一锅煮”的方法等。

EP0063365A1、EP0161877A2、JP57-171968A、EP0106275A2 等公开了一种或多条合成盐酸贝尼地平及其类似物的路线,其中EP0106275A2还对盐酸贝尼地平的合成路线进行了总结,在上述文献中,均提示通过柱色谱分离的方法对合成制备的盐酸贝尼地平,进行a异构体与0异构体的拆分,从而获得可药用的(±)-a_盐酸贝尼地平。

为了获得满足药用的高纯度盐酸贝尼地平,还需用丙酮和/或乙醇反复多次重结晶,并且析晶条件比较苛刻,需在冰点以下,甚至-20°C以下进行,而且析晶时间很长,需超过24小时。

为此JP2007-8819A公开了一种先通过制备盐酸贝尼地平一水化物,再获得可满足药用的高纯度盐酸贝尼地平的方法。

上述分离方法匀为多步操作,甚至需通过柱层析才能对异构体进行有效的分离,不仅费时费力,而且需消耗大量有机溶剂,这无论是对财力物力,还是对环境保护都会造成巨大的不利影响。

发明内容

本发明主要选用二氢吡啶主环酰氯化后,与侧链相联,直接合成盐酸贝尼地平的方法。1)在合成盐酸贝尼地平反应的前处理阶段,引入超声技术,通过超声分散溶解反应原料,使反应物均匀分散在反应介质中,使反应能平稳迅速地进行,提高了反应速度。2)在后处理阶段,即在对通过上述方法或其它可能的合成路线所获得的盐酸贝尼地平反应物进行处理时,先通过蒸干反应溶剂或其它可行方法,制得盐酸贝尼地平的粗晶。然后再用盐酸贝尼地平的粗晶,或直接用蒸干后的反应生成物,用适当溶剂溶解后,引入超声技术,通过超声结晶可意想不到地对盐酸贝尼地平的异构体进行有效地分离,所获得的盐酸贝尼地平a体的纯度超过98. 6% (HPLC面积归一化法),结晶时间从24小时以 上缩短到30分钟左右,收率也大幅提闻。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作详细描述。

在超声条件下,取二氢吡啶主环[2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯]10克于200mL反应瓶中,加入14mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)和56mL 二氯甲烷,所得均匀混悬液在冰浴冷却下加入2. 4mL氯化亚砜,搅拌反应I小时得澄清溶液。

再加入6. 3克吡啶(醇)侧链[1-苄基-3-羟基哌啶],并继续于冰浴冷却下搅拌反应2. 5小时。

反应液用40mL水洗漆四次和40mL饱和食盐水洗漆一次,二氯甲烧液加4克无水 硫酸钠干燥2小时,过滤除去硫酸钠固体,减压回收二氯甲烷,得黄色至红色粗晶,以下简称为盐酸贝尼地平粗晶。

上述粗晶溶于100mL丙酮,150W、40MHz超声7分钟,抽滤,干燥,得淡黄色粉末状结晶5. 9克,收率36.2%

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