介绍
贝尼地平（Benidipine）是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，常应用于高血压、心绞痛等心血管疾病的治疗中。其不仅具有长效降压作用，还能对肾、心脏进行保护。
图一贝尼地平
药理与临床特性
贝尼地平与传统钙通道阻滞剂不同，它能同时阻断L-、N-和T-型钙通道，通过减少钙离子内流发挥血管扩张作用，进而降低血压并改善心肌供血，可降低肾小球内压力、减少血浆醛固酮水平，从而减少白蛋白尿，延缓肾病进展；同时，通过促进一氧化氮生成，它还能发挥冠状动脉扩张作用，减轻心肌缺血再灌注损伤。
药代动力学
贝尼地平为消旋体混合物，包含两种光学异构体：(S)-(S)-(+)-α-贝尼地平和(R)-(R)-(-)-α-贝尼地平。其中，(S)-(S)-(+)-α-异构体的降压活性是(R)-(R)-(-)-α-异构体的100倍，且受体结合亲和力更高，是贝尼地平发挥药理作用的主要活性成分。成人口服后，贝尼地平吸收迅速，4mg和8mg剂量下的达峰时间（tmax）分别为0.5小时和0.75小时，最大心血管效应出现在给药后约2小时，且因其脂溶性高、与细胞膜亲和力强、从结合位点解离缓慢的特性，呈现长效降压效果。
对映体选择性处置
贝尼地平在人体内存在显著的对映体选择性代谢差异。健康受试者单次口服8mg消旋体贝尼地平后，(S)-(S)-(+)-α-异构体的血浆暴露量显著高于(R)-(R)-(-)-α-异构体，(S)-(S)-(+)-α-异构体的最大血药浓度（Cmax）为1.7ng/ml。
这种选择性处置差异可能与两种异构体在吸收、分布、代谢过程中的差异相关。贝尼地平主要通过细胞色素P450（CYP）3A4和CYP3A5代谢，且两种异构体的代谢速率无明显立体选择性，但体内过程中，首过代谢差异、组织分布特异性及转运体参与等因素共同导致了血浆暴露量的显著差异。此外，以咪达唑仑口服清除率评估的CYP3A活性与贝尼地平两种异构体的口服清除率无显著相关性（rs分别为-0.324和-0.137，P均>0.05），除CYP3A代谢能力外，P-糖蛋白（P-gp）等转运体也参与了贝尼地平的体内处置。贝尼地平对P-gp介导的地高辛转运具有强效抑制作用，且自身脂溶性高。
图二 有无利福平下的对映体浓度变化
联用利福平的影响
药代动力学相互作用
利福平作为CYP3A4的强效诱导剂，可显著影响CYP3A底物的体内代谢。健康受试者每日口服600mg利福平连续10天后，贝尼地平两种异构体的血浆暴露量均显著降低，且这种影响呈现非对映体选择性。与单独给药相比，合用利福平后，(S)-(S)-(+)-α-异构体的Cmax和AUC几何平均比值（GMR，95%CI）分别为0.14（0.10-0.18）和0.12（0.08-0.18），即暴露量分别降低86%和88%；(R)-(R)-(-)-α-异构体的Cmax和AUCGMR分别为0.10（0.06-0.17）和0.10（0.06-0.17），暴露量均降低90%。同时，两种异构体的口服清除率均增加约10倍，其中(S)-(S)-(+)-α-异构体增加8.41倍，(R)-(R)-(-)-α-异构体增加9.99倍，且两者的增加幅度无显著差异（P=0.234）。
利福平主要影响贝尼地平的生物利用度，而非全身清除率。合用利福平后，贝尼地平两种异构体的达峰时间（tmax）和消除半衰期（t1/2）均无显著变化（P>0.05）。通过诱导肠道和肝脏CYP3A4活性，加速药物首过代谢，从而降低口服生物利用度。此外，个体间清除率增加幅度差异显著。
药效学影响
尽管利福平显著降低了贝尼地平的血浆暴露量，但其降压药效并未受到明显影响。单次口服8mg贝尼地平后，无论是否合用利福平，受试者的收缩压和舒张压均显著下降，合用利福平组的收缩压最大降幅（ΔEmax）为12.5±3.4mmHg，舒张压ΔEmax为16.7±8.1mmHg；单独给药组的收缩压ΔEmax为10.4±6.1mmHg，舒张压ΔEmax为15.2±10.5mmHg，两组间无显著差异。同时，心率变化及血压也未因利福平合用而出现显著差异[1]。
参考文献
[1]Eun Y S ,Thu T P N ,May C C , et al.Effect of rifampin on enantioselective disposition and anti-hypertensive effect of benidipine.[J].British journal of clinical pharmacology,2019,85(4):737-745.DOI:10.1111/bcp.13848.