背景及概述
苯硼酸与其衍生物能和多羟基化合物组成可逆络合物，例如多糖、糖蛋白、糖脂以及核苷酸等。硼酸等含硼化学品因为硼的缺电子性、化学活性和离子捕获等方面展现出优异性能，使其具有可以和多羟基化合物相配合的性质，在刺激响应发光、杀菌、导热、生物选择这一特性让其在生物工程中得到广泛的运用。此外芳基硼酸衍生物其高稳定性、低毒性、易操作等优点，被广泛应用于药物和活性天然产物合成中。在生物学、材料科学及医学研究中，已被广泛应用于糖类的传感器、酶的抑制剂及核苷和糖类的运输载体等。3-(N，N-二甲氨基羰基)苯硼酸英文名称：3-(Dimethylcarbamoyl)phenylboronic Acid，中文别名：3-(N，N-二甲酰胺基)苯硼酸，CAS号：373384-14-6，分子式：C9H12BNO3，分子量：193.007。
制备
目前，没有关于3-二甲胺酰苯硼酸的合成报道，本文设计了标题化合物的合成路线。以对甲基苯硼酸为起始原料，先将甲基用高锰酸钾氧化成羧基，然后羧基变成酰氯，最后与二甲胺的氨基发生酰胺化反应生成酰基结构，得到目标产物，具体合成路线见图 1。同时，该研究以对苯硼酸为起始原料，以二氯甲烷作为溶剂，加入N，N-二甲基甲酰胺和次氯酸，经过酰化反应得到底物4-氯羰基苯硼酸，再与以碳酸钾作为缚酸剂中和掉体系中的酸，在二氯甲烷中发生胺化反应，合成得到目标化合物。3-二甲胺酰苯硼酸的合成反应式如下图：
图1 3-二甲胺酰苯硼酸的合成反应式
实验操作：
4-羧基苯硼酸的制备
将氢氧化钠(5. 84 g，146 mmol)溶于 300 mL 水中，加入对甲基苯硼酸(10. 00 g，73 mmol)，分批次缓慢加入高锰酸钾(23. 05 g，146 mmol)的水(500mL)溶液。加毕，升温至 100℃ 回流，搅拌反应过夜。反应完全后，降温至 50℃，加入 200 mL 乙醇，过滤除去二氧化锰，浓缩滤液至 100 mL。用盐酸慢慢将浓缩液调至酸性，有沉淀生成，过滤，滤饼用少量水洗涤并用水重结晶得到无色固体4-羧基苯硼酸 (10. 30 g，85%)。
4-氯羰基苯硼酸的制备
方法一、
在 0℃条件下，向 4-羧基苯硼酸(10. 00 g，60mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中滴入催化量的N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(19. 01 g，150 mmol，12. 86 mL)溶液。搅拌反应 30 min 后，升温至室温，再搅拌 3 h。将反应混合物浓缩，得到产物(10. 93 g，99%)，直接用于下一步的反应。
方法二、
在反应管中，以二氯甲烷(60 mL)作为溶剂将对苯硼酸(5 g，30 mmol，1 eq)加入其中，并同时加入 N，N-二甲基甲酰胺(5 mL)，即将反应管转移至低温环境(0 ℃)，在低温条件下滴加草酰氯(5. 9 mL，66 mmol，2. 2 eq)，滴毕再将反应管转移至室温反应 30 min，升至 55 ℃ 回流过夜。白色固体全部溶解。 TLC 检测并旋干二氯甲烷得到4-氯羰基苯硼酸为下一步作好不同取代的原料制备。
3-二甲胺酰苯硼酸的合成
将二甲胺(1. 37 g，24 mmol，1. 2 eq)溶于 二氯甲烷(30 mL)中加入碳酸钾(5. 52 g，40 mmol，2 eq)。滴加4-氯羰基苯硼酸(20 mmol)的 二氯甲烷(20 mL)溶液，滴毕室温反应过夜(12 h)，TLC 检测反应完全，加水溶液，水相用 EA 萃取 3 次，旋干，再浓缩通过柱层析得白色固体。
结果与讨论
化合物4 -氯羰基苯硼酸的合成
高锰酸钾的加入会使反应体系放出大量的热，反应体系温度过高，反应过于剧烈会使副产物增多，反应收率降低。高锰酸钾应分批次加入，每次加入间隔注意控制温度不高于 100℃。本文经过一系列探索，最后分 6 批加入高锰酸钾(1. 05 g，2. 00 g，5 . 00g，5. 00 g，5. 00 g，5. 00 g)，每批间隔 5 分钟。该步反应最后优化后收率为 85%。
反应溶剂的筛选
我们首先对体系的溶剂进行筛选，极性溶剂选择甲醇和乙醇进行分析，在常温 25 ℃条件下，产率均低于 50%，此外，将催化剂与乙醇混合，在 60 ℃下回流加热 12 h，结果表现出较低的产率。 之后我们又选择二氯甲烷作为反应体系溶剂，对于其他溶剂产率有明显提升，能达到 78%，同时我们又做了两组二氯甲烷不同反应时长的对比实验，结果显示体系的反应时间为 12 h 时，得到较高产率。
反应温度和时间的筛选
在确定反应体系溶剂条件下，我们对体系的反应温度和反应时间对产率影响进行一个研究，结果可见，低温和短时长条件下反应产率很低，随着温度和时间变化，产率也有明显变化。 当以溶剂为 二氯甲烷，反应体系温度在 25 ℃，反应时间为 12 h 时，产率达到最高的 78%。
后处理
在反应体系后处理过程中，在此之前我们没有使用缚酸剂，而是直接通过柱层析，发现损失很大，之后我们尝试选择碳酸钾作为体系的缚酸剂，将体系中残留的酸中和掉，再往体系中加水，通过乙酸乙酯萃取三次，再用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠除水抽滤，旋干，浓缩通过柱层析得其白色固体的终产物，将损失降到最低。
反应机理
根据实验结果和文献报道，我们推测可能的反应机理如下：化合物在室温和草酰氯进行酰化反应，首先产生中间体再与二甲胺发生酰胺化反应得到目标产物3-二甲胺酰苯硼酸。
结论
查阅相关国内外文献中对3-二甲胺酰苯硼酸合成工艺的研究文献比较少，本文以苯硼酸为起始原料，以二氯甲烷作为溶剂通过加入酰氯，与苯硼酸缩合反应生成4-甲酰基苯硼酸，再在缩合剂的作用下，与氨基环丙基发生酰胺化反应，生成3-二甲胺酰苯硼酸。在以往方法中针对3-二甲胺酰苯硼酸合成工艺中存在的成本高、低收率等问题，通过研究表明，鉴于硼原子结构特殊性和优异的化学活性，本文系统地从溶剂、温度、反应条件、后处理方法等方面对合成工艺进行优化改进，得到了成本低、安全性高、收率高的可工业化的合成路线，为其作为药物活性分子中间体生产提供参考。
参考文献
[1] Holson E，Wagner F F，Weiwer M，et al． Inhibitors of his- tone deacetylase:US20140080802 A1［P］． 2014-03-20．