4-(砒啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸又称4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸，英文名称：{4-[(Pyridin-2-yl)carbamoyl]phenyl}boronic acid，CAS号：850568-25-1，为白色固体，主要用于合成阿卡拉布替尼等BTK抑制剂，硼酸基团可参与Suzuki–Miyaura偶联，用于构建杂环药物分子。
合成方法[1]
步骤一：4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
在冰浴中向4-溴苯甲酸(5g,24.8mmol)和吡啶-2-胺(4.68g,49mmol)在吡啶(30mL)中的混合物中滴加POCl3(11.4g,74mmol)。将悬浮液在室温下搅拌20分钟。将反应倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2x50mL)洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油=1:9~1:1进行纯化，得到产物4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(3.28g,48%)。LC-MS m/z=277.0[M+1]+。
步骤二：(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺的合成
将4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(2g,7.22mmol),4,4,5,5-四(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.75g,10.83mmol),PdCl2(dppf)(527mg,0.72mmol)和KOAc(235mg,2.4mmol)在甲苯(30mL)中的混合物加热至110℃保持6小时。将反应液蒸发并加入水(100mL)。将其用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚=1:4~1:1纯化,得到产物(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(2g,85%)。
步骤三：4-(砒啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸的合成
向N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(2g,6.2mmol)在THF:H2O(24mL:6mL)的混合溶剂中的溶液中加入NaIO4(3.27g,18.6mmol),并在室温下搅拌30分钟。加入2N HCl水溶液(1.65mL)。将其在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤。分离并用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过使用MeOH/DCM=1:10的柱色谱法纯化得到产物4-(砒啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸(1.4g,93%)。LC-MS m/z=243.1[M+1]+。
参考文献
[1] 南京亘泰医药技术有限公司. 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用:CN201811153123.3[P]. 2020-04-07.