2,6-二氟-4-甲氧基苯胺的制备

2022/7/5 13:48:37

背景及概述

含氟化合物具有较高的膜渗透性、抗代谢稳定性及与脂膜的亲和力、热稳定性和化学稳定性等特点,被广泛应用于农药中。含氟农药的高选择性高适性、高附加值、低成本、低毒、低残留、对环境友好等优点,符合当代农药发展的趋势。近十年来,国际上新开发的化学农药中含氟农药占比40%左右,但我国生产的200多种农药品种中含氟农药仅占8%左右,且产量低、品种单一,与世界先进农药的差距很大。氟化学品是人们开发的热点,含氟农药也是人们开发的关注点。2,6-二氟-4-甲氧基苯胺是一种具有较高应用价值的含氟芳香类有机化合物,是生产一些农药的关键中间体。2,6-二氟-4-甲氧基苯胺英文名称:2,6-Difluoro-4-methoxyaniline,中文别名:2,6-二氟-4-甲氧苯胺,CAS号:151414-47-0,分子式:C7H7F2NO,分子量:159.133。

制备

以便宜易得的3,5-二氟苯胺为起始物料,经重氮化及重氮盐水解反应,合成中间体3,5-二氟苯酚,经过硝酸硝化。硫化钠还原得到2,6-二氟-4-氨基苯酚,再与硫酸二甲酯加成得到2,6-二氟-4-甲氧基苯胺[1]。其合成反应式如下图:

图1 2,6-二氟-4-甲氧基苯胺的合成反应式

实验操作:

3,5-二氟苯重氮硫酸盐的合成

在带有搅拌和回流冷凝装置的500 mL的四口瓶内,加入16.2 g(0.1 mol)3,5-二氟苯胺。90mL浓度为93%的硫酸,搅拌溶解。加热至65℃,分批加入8.2 g(0.12 mol)固体亚硝酸钠。加完后,保持温度反应1 h。反应结束。所得反应液,不分离纯化直接用到下一步反应。

3,5-二氟苯酚的合成

向反应液中加入20 mL水,然后升温至120℃,反应3 h。反应结束,进行水蒸气蒸馏,得到白色晶体,干燥得3,5-二氟苯酚。

2,6-二氟-4-硝基苯酚的合成

取40 g(0.245 mol) 3,5-二氟苯酚置于250mL四口瓶中,加入120 mL氯仿搅拌溶解,水浴控温45℃。滴加38 g(0.392 mol)65%硝酸。滴加完毕,继续反应,通过TLC监控反应进程。反应结束,冷却析出黄色沉淀,抽滤,干燥得到2,6-二氟-4-硝基苯酚。

2,6-二氟-4-氨基苯酚的合成

向250 mL四口瓶中加入6.24 g(0.026 mol)九水硫化钠、15 mL水,搅拌,升温至60℃;分批加入3 g(0.014 mol) 2,6-二氟-4-硝基苯酚,控制温度在65—70℃。加完后,控温70℃继续反应。反应液滴在滤纸上无黄色渗圈为终点。反应结束,过滤除去不溶物。滤液用醋酸调节pH 6,置于冰水浴中静置,析出固体。过滤得到沉淀物溶入15 mL沸水中,用醋酸酸化并加热保温一段时间,趁热抽滤。所得滤液在冰水浴中冷却,析出棕色结晶,过滤,干燥得到2,6-二氟-4-氨基苯酚。

2,6-二氟-4-甲氧基苯胺的合成

向配有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的500ml三口烧瓶中,加入2,6-二氟-4-氨基苯酚和氢氧化钠溶液,搅拌均匀。滴加硫酸二甲酯,将温度保持在40~45℃。加料完毕,搅拌,将氢氧化钠溶液加入。再滴加硫酸二甲酯,允许温度升至50℃,在50℃搅拌30min。冷却,用乙醚提取。乙醚提取液用无水硫酸钠干燥8h后,滤出干燥剂,蒸除乙醚。残余物减压蒸馏,收集馏分,为2,6-二氟-4-甲氧基苯胺。

结果与讨论

3,5-二氟苯酚合成的影响因素

反应方法的优化

重氮化反应后不分离,而是用水稀释反应液,直接升温进行水解反应,这样的合成方法被称为“一锅煮”法。该方法提高了设备的利用率,减少产品分离时带来的损失,提高了产率。而稀释后的酸直接用于水解反应,减少了硫酸的用量,降低了成本也减少了三废量。

重氮化反应中硫酸浓度的选择

在重氮化过程中,酸浓度较低时,容易生成重氮胺基化合物,降低重氮盐的生成,从而影响产率。适当的提高酸量,可以显著的提高产率。但酸浓度过大时,导致体系粘度过大,不利于传质。实验中选用浓度为93%的硫酸,产品收率较高。

水解反应中温度的影响

考察了重氮盐水解形成酚时温度对3,5-二氟苯酚的产率的影响,,温度的提升利于重氮盐水解反应的进行。产率随之提升;但温度过高也会产生重氮焦油等副产品,从而使收率降低。重氮盐水解温度为120℃时,反应收率最高76.3%。

硝化反应的影响因素

反应温度对产品收率和纯度的影响

在硝化反应中,温度的选择和严格控制很重要。升高温度可以加快硝化反应,但温度过高,反应剧烈,热量不能及时移除会导致氧化,多硝化等副反应随之增加。当反应温度为45℃时,收率较高;用HPLC法对不同反应温度下2,6-二氟-4-硝基苯酚纯度进行分析,温度为45℃时,纯度较高。

母液的循环利用

反应母液循环使用,可以提高2,6-二氟-4-硝基苯酚的收率,但随着循环次数的增加,由于3,5-二氟苯酚易被氧化,溶剂的颜色越来越深,产品的纯度降低。综合考虑,一般以循环2次为宜。

后处理酸度调节对还原反应的影响

考虑产品2,6-二氟-4-氨基苯酚较为特殊的结构,其上酚羟基溶于碱液,氨基可在酸性条件下生成盐,通过加入酸以析出沉淀时,不同的pH调节下,沉淀的析出量也不同,实验发现,当pH调节至6,产品收率较高。

参考文献

[1] Barnard; Storr; O'Neill; Park Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1993 , vol. 45, # 8 p. 736 - 744

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