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2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法

发布日期:2022/8/12 17:07:40

2-溴-5-氟三氟甲苯为淡黄色液体,是重要的医药、农药和新型液晶材料中间体,如它是合成抗肿瘤药物比卡鲁胺的重要中间体,比卡鲁胺是一种抗雄激素的非甾类固醇,具有良好的耐受性,服用后无明显副作用。随着2-溴-5-氟三氟甲苯用途不断扩大,市场需求量也日益扩大。

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合成方法

一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法,其特征在于:以邻三氟甲基苯胺为起始原料,具体步骤包括:

(1)桑德迈尔溴化反应

邻三氟甲基苯胺加入装有质量浓度为40%的氢溴酸烧瓶中成盐,然后冷却到0℃并开始滴加质量浓度为30%的NaNO2水溶液,控制温度不高于5℃,滴加完后保温搅拌25-35min,制备得淡黄色重氮盐澄清液;另一四口瓶中加入催化量的溴化亚铜、40%氢溴酸,常温下剧烈搅拌,将制备的重氮液倒入到四口反应瓶中,反应有大量气体产生,重氮液加完后继续搅拌15-25min,分相,下层有机相经碱洗、水洗后简单蒸馏得到黄色液体邻溴三氟甲苯,在重氮盐的制备中溴化氢与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为3.0-3.5:1,在重氮盐分解溴代中溴化氢与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为0.2-0.3:1;亚硝酸钠与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为1.05-1.1:1;催化剂溴化亚铜与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为0.15-0.50:1;

(2)硝化反应

常温、搅拌下向98%浓硫酸中缓慢加入98%发烟硝酸,配成硝化混酸,控制50-60℃向硝化混酸中滴加邻溴三氟甲苯,加毕后保温搅拌,GC检测已无原料即为反应终点;分相,上层有机相经碱洗、水洗后简单蒸馏得亮黄色液体硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯;

(3)催化加氢还原反应

向高压加氢反应釜中依次加入溶剂甲醇、硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯、催化剂RaneyNi、脱卤抑制剂,用氢气置换后在0.8-1.0Mpa、80-90℃的温度下进行反应,直至反应不再吸氢为止;反应液冷却后滤除催化剂,脱除甲醇、脱除水分、简单蒸馏后得淡黄色液体氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺,催化剂RaneyNi和溶剂甲醇回收套用,所述的脱卤抑制剂为吗啉、哌嗪、邻硝基苯胺、磷酸三苯酯、三苯基亚磷酸中的一种,脱卤抑制剂用量为硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯质量的0.3%-0.4%;

(4)重氮化氟代反应

将不锈钢反应釜冷却到-8℃~-12℃,依次向釜中加入无水氢氟酸、无水氟化钾、氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺,然后将亚硝酸钠在搅拌下分批加到反应体系中,并使反应体系温度不超过5℃,加完后继续搅拌25-35min使重氮化反应完全;升温至58-62℃并维持此温度,氟化重氮盐开始缓慢分解并放出气体,尾气通过一冷却缓冲装置后碱液吸收;反应不再放出气体后反应结束,将釜内多余氢氟酸回收后冷却,回收的氢氟酸经脱水处理后套用;向釜内加入10%KOH溶液中和至中性,水蒸气蒸馏得无色液体2-溴-5-氟三氟甲苯粗品,经填料精馏柱减压精馏,于40mmHg下收集110℃-120℃馏分得无色透明液体即2-溴-5-氟三氟甲苯产品,无水氢氟酸的用量与氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺摩尔比为19-25:1;无水氟化钾的用量为氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺质量的2.0%-5.0%;亚硝酸钠的用量与氨基物的摩尔比为1.05-1.1:1。

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