背景技术
4-氯-2-吡啶甲酸甲酯是制备抗癌药物索拉非尼的重要中间体。文献报道的合成 方法一般用2-吡啶甲酸与氯化亚砜在DMF或溴化钠催化下，在有溶剂或无溶剂存在的情况 下回流生成4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐后再与甲醇反应生成目的物，如下式所示：
但是在反应过程中氯化亚砜分解产生的二氧化硫会氧化吡啶甲酸中的氮原子形成氧 化物，如下式所示：
该氧化物可以介导生成多种杂质。部分杂质难以与4-氯-2-吡啶甲酸甲酯分离从而 带入以后的反应步骤直至最终产品中，影响产品纯度和颜色。所以在合成4-氯-2-吡啶甲 酸甲酯过程中应该尽量避免氮氧化物的生成。为此我们将2-吡啶甲酸制成盐酸盐之后再 进行后续反应，发现2-吡啶甲酸的盐酸盐在反应体系中溶解度太低需要非常长的时间才 能完全反应。
后来我们将2-吡啶甲酸先制成2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐再进行氯代反应，虽然 2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐溶解度也比较差但是能在可以接受的时间内完成反应，并且先进行 酯化没有影响定位基的定位效果，并不改变氯取代的位置。
发明内容
本发明要避免在制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯过程中2-吡啶甲酸形成氧化产物介导多种杂质的情况发生，得到高纯度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。
在研发过程中发现，2-吡啶甲酸只需要部分酯化就可以达到满意的效果，并且可 能由于原料为混合物，2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐和2-吡啶甲酸盐酸盐互相助溶提高了溶解 度，反应时间较采用完全酯化的2-吡啶甲酸有较大缩短。在此公开一种使用2-吡啶甲酸 盐酸盐与2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的混合物制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，反应方程式如下式所示。
更具体的技术方案： 一种制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，包括如下步骤： 第1步、在催化剂的存在下，2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐和2-吡啶甲酸盐酸盐混合物与氯 化亚砜进行氯代反应； 第2步、在氯代反应结束后，混合物与甲醇反应生成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。
上述的制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法中，所述的第1步中，2-吡啶甲酸甲酯 盐酸盐和2-吡啶甲酸盐酸盐混合物中的2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐所占的质量比60~95%。
上述的制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法中，所述的第1步中，2-吡啶甲酸甲酯 盐酸盐和2-吡啶甲酸盐酸盐混合物是通过以2-吡啶甲酸和甲醇在氯化亚砜的存在下进行 部分酯化并生成盐酸盐的方法而制备得到。
上述的制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法中，氯代反应中，氯化亚砜与混合物的 质量比2~5 :1 ;氯代反应时间是6~20h。
上述的制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法中，酯化反应中，溶剂为甲苯，甲醇与混 合物的质量比为1~2 :1。
上述的制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法中，所述的第1步中，催化剂选自溴化 钠或者DMF。
有益效果 本发明公开的合成方法合成的4-氯-2-啦啶甲酸甲酯纯度高。Organic Process Research & Development 2002，尽777-781等文献报道由4-氯-2-吡啶甲酸甲酯制备的 索拉非尼中间体N-甲基4-氯-2-吡啶甲酰胺熔点为40°C，由本发明方法制得4-氯-2-吡 啶甲酸甲酯合成N-甲基4-氯-2-吡啶甲酰胺熔点可达55°C，有利于中间体的烘干等操作， 再进行后续反应制备索拉非尼，外观由淡黄色改观到白色，液相纯度99. 9%以上，明显提高 了产品质量。
具体实施方式
1、2-吡啶甲酸盐酸盐和2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐混合物的制备：将140g甲醇降温至0°C，滴加30g氯化亚砜，滴加完毕后投入30g2-吡啶甲酸，逐渐升温至20°C反应2h，然后回 流反应5h，降温至0°C，抽滤，50°C烘干后得到白色结晶38g，HPLC2-吡啶甲酸甲酯约占60%， 收率高于90%。
2、使用2-吡啶甲酸盐酸盐和2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐混合物制备4-氯-2-吡啶 甲酸甲酯：向150g氯化亚砜中投入2-吡啶甲酸盐酸盐和2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐混合物 38g和溴化钠3g，缓慢升温至回流，然后保持回流16h。氯代完成后降温到40°C，加入200g 甲苯，减压蒸除氯化亚砜，降温到10°C，滴加50g甲醇后回流2h。然后降温减压蒸干甲醇， 再降温至0°C，抽滤，滤饼用甲苯洗涤后悬浮在KTC水中加入碳酸钠，析出浅黄色固体。该 固体抽滤后用水重结晶，室温鼓风干燥18h，得到白色针状结晶25g。
收率约 67%。熔点 41~43°C ;MS :Μ+Η172· 0 ;H-NMR : δ 4. 029 (S，3H)，δ 7. 50 (d， 1Η)，δ8·147 (s，1H)，δ8·65 (d，1H)。
按照 Organic Process Research & Development 2002，6，777-781 方法制备下 步中间体N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺为白色，熔点55~56°C。