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4-氯-6-碘喹唑啉的合成与应用

发布日期:2022/9/28 14:53:44

4-氯-6-碘喹唑啉,英文名为4-Chloro-6-iodoquinazoline,常温常压下呈浅棕色至深灰色的固体。4-氯-6-碘喹唑啉是表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼的合成关键中间体。

合成方法


图1 4-氯-6-碘喹唑啉的合成路线

方法一:

向 6-碘-喹唑啉-4-醇 (5.0 g, 18 mmol) 的亚硫酰氯 (10 mL)溶液中缓慢加入 DMF (0.5 mL),并立即将混合物加热至回流。继续加热4.5小时,然后冷却至室温。 然后将反应混合物减压蒸发至干,然后将残余物重新溶解在DCM(20mL)中,向其中加入甲苯(50mL),然后将混合物减压蒸发至干,将该过程再重复一次以除去产物中的亚硫酰氯,得到5.2g(99%)所需产物,为棕褐色固体。[1]

方法二:

向在冰水浴中冷却的反应烧瓶中加入无水二甲基甲酰胺 (DMF) (3.20 ml) 在 1,2-二氯乙烷 (DCE) (10 ml) 搅拌使之均匀,在氮气氛围下慢慢地滴加草酰氯 (5.2 ml) 在二氯乙烷的溶液 , 60 mmol) 。 在添加过程中慢慢有白色沉淀析出,添加结束后,移除冷浴并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。 在氮气流下通过勺子分批加入6-碘-喹唑啉-4-醇(5.0g,18mmol),并立即将混合物加热至回流。 继续加热4.5小时,然后冷却至室温,将反应混合物倒入过量的冰水混合物(约300 ml)中并用DCM(约500 ml)萃取,水层进一步用DCM(2×50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4 )并减压浓缩,得到5.2g(99%)所需产物,为棕褐色固体。[2]

用途

4-氯-6-碘喹唑啉是药物化学与有机合成中间体,是具有抗真菌活性化合物喹唑啉二硒化合物的合成中间体。在合成转化中,其结构中的氯原子可以被亲核试剂例如有机胺,醇类化合物进攻得到脱氯官能团化的产物。此外,碘单元可以很容易地进行偶联反应和相应的取代反应进行应用转化。

参考文献

[1] Shen, Wang et al PCT Int. Appl., 2011002523, 06 Jan 2011.

[2] Wallace, Eli et al U.S. Pat. Appl. Publ., 20050101617, 12 May 2005.

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