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抗纤维蛋白溶解药_氨基己酸

发布日期:2016/3/23 10:58:42

氨基己酸是一种单氨基羧酸(monoamino carboxylicacid),能抑制纤溶酶原转变为纤溶酶及其与纤维蛋白的结合作用,对于因纤溶酶原激活增高引起纤溶亢进所致的严重出血者,可有治疗作用。

【化学性状】
化学式H2NCH2(CH2)3CH2COOH。分子量131.18。由乙醚中得叶片晶体。熔点202~203℃。溶于水,微溶于甲醇,不溶于乙醇。pK1=4.43、pK2=10.75。用碱性KMnO4溶液氧化生成己二酸,与HNO2作用得到5-己烯酸和4-己烯酸,与脲和氢氧化钡水溶液一起煮沸生成6-脲基己酸,与ROH作用成酯,与RCOCl反应氨基上导入酰基。制法:由6-(N-苯甲酰氨基)己腈在盐酸存在下水解获得,或由己内酰胺在盐酸存在下水解制得。用途:用于有机合成,作抗纤维朊溶酶试剂。

【抗纤维蛋白溶解药物】
目前最常见的抗纤维蛋白溶解剂为6-氨基己酸(EACA)、止血环酸(AMCA)和对羟基苄胺(PAMBA)等。它们均能抑制纤维蛋白溶解酶的激活因子,使前者不能激活而成为纤维蛋白溶酶,从而延长堵塞破口血凝块的溶解期限,减少等待手术期间再出血的机会。因为在蛛网膜下腔出血后脑脊液中的纤维蛋白酶活性增强,故抗纤溶治疗是有必要的。多数作者认为6-氨基己酸及止血环酸防止近期再出血的效果较好,并且应用越早效果越好。另外,先行抗纤溶治疗1~2周手术死亡率明显降低。

【药理作用】

氨基己酸通过抑制纤维蛋白酶原激活物,阻止纤维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶,从而使纤维蛋白的降解减少,高浓度(100mg/ml)时可直接抑制纤溶酶,发挥止血作用。口服吸收较好,生物利用度80%,2小时左右血药浓度达到高峰,大部分以原形由尿排出,半衰期为103分钟。

【主要用途和用法】
用于防治原发性纤溶亢进和弥漫性血管内凝血的继发性纤溶亢进引起的各种出血。也可用于脑、肺、前列腺、甲状腺、肾上腺、子宫等手术出血,以及创伤性出血、上消化道出血、咯血、肝硬化出血、血小板减少性紫癜和白血病等各种出血的对症治疗。成人: 口服,2g,tid或qid;静滴,首剂4~6g溶于GS或NS 100~250ml中,15~30分钟内滴完,维持量每小时1.00~1.25g。每天用量不超过20g,可连用数天,直至出血控制。儿童: 口服,0.1g/kg,tid或qid,视情况用7~10天或更久;静滴,首次剂量0.08~0.12g/kg,以后每小时0.033g/kg,24小时总量不超过18g/m2,用法同成人。也可局部应用: 0.5%溶液冲洗膀胱,用于术后膀胱出血。拔牙后用10%溶液漱口和浸泡药液的棉球填塞伤口。

 

【应用条件】
6-氨基己酸抑制血凝块的溶解,可以影响血管维持畅通的正常机理,特别是具有血栓形成倾向的病人为甚。在应用这种止血药之前,重要的是先要了解:纤溶系统在维持血管系统的畅通和完整中所起的作用;用于检测凝血异常的实验方法;以及6-氨基己酸的作用机理等方面。

实验室检测结果提示纤溶活性增高者,如凝血酶时间和凝血酶原时间延长、低纤维蛋白原血症、或纤溶酶原含量降低,对临床上具有纤溶倾向的病人,则可认为处在一种病理性纤溶状态。然而这些情况及实验室所见的某些异常通常在弥散性血管内凝血(DIC)者也有类似的改变。如果将6-氨基己酸给予DIC病人,则可导致病情更加严重、甚至死于血栓形成。因此,大多数专家不主张应用6-氨基己酸治疗“纤溶性”出血,除非已经证实出血的基础疾病不是DIC。如果缺乏这种证据,则下列指标有助于DIC与原发性纤溶的鉴别,但并非诊断指标。在DIC:血小板计数减少、鱼精蛋白副凝(3P)试验可以阳性、优球蛋白溶解时间(检测血浆的纤溶活性)正常或缩短。在原发性纤溶(很少见):血小板计数正常、鱼精蛋白副凝试验阴性、优球蛋白时间缩短。

【应用】
虽然冷沉淀的AHF常用于治疗低纤维蛋白原血症,6-氨基己酸可用于膀胱、前列腺、或尿道发生的手术性或非手术性血尿的治疗;可使经尿道的或经耻骨上的前列腺切除术患者术后血尿明显减少。6-氨基己酸的应用适于严重而具威胁性的出血,然其出血病因要排除前列腺本身所致的出血。个别病例报道出血性膀胱炎病人经6-氨基己酸全身性治疗和膀胱内局部治疗,均可在24小时内控制出血。

6-氨基己酸对于链激酶或尿激酶过量时,是一种特异性解毒药(antidote)。但在动物试验中发现该药曾引起心内膜出血及心肌脂肪变性。因此,在考虑应用6-氨基己酸时应引起警惕,因为大多数病人在接受溶栓药治疗之前,也有存在心脏疾病的可能性。

6-氨基己酸虽然对血友病患者拔牙出血有很好的效果,然而并不控制血小板减少的出血或绝大多数其他凝血缺陷性疾病所致的出血。当存在多因素所致的止血异常时,应需要其他治疗措施(如新鲜冷藏血浆、冷沉淀的AHF、维生素K等)。由于6-氨基己酸不能控制血管完整性遭受损伤所致的出血,因而对于扁桃体切除后出血、溃疡病所致的胃肠道出血或食管静脉曲张破裂的呕血、支气管扩张的咯血、开放性外伤、或功能性子宫出血等,若应用6-氨基己酸则浪费有价值的治疗时机,不宜应用。

因为6-氨基己酸抑制C1脂酶,曾应用于预防或治疗遗传性血管性水肿的发作。蛛网膜下出血以及颅内动脉瘤破裂外科手术中及术前防止出血,6-氨基己酸对这些情况的疗效如何,仍有疑问。

【不良反应和注意事项】
6-氨基己酸最常见的不良反应为恶心、腹泻和呕吐;次之为晕眩、瘙痒、红斑、皮疹、低血压、头痛、消化不良、不泄精、结膜红斑、心律失常、疲乏及鼻充血。其他如炎性肌病伴肌球蛋白尿(myoglobinuria)者,曾见于每日剂量在24~38g,应用多达1个月以上的少数病例(Brodkin,1980);另有1例本身已患骨骼肌病,而1次应用6-氨基己酸3g而出现肌球蛋白尿(Morris等,1983)。此外,也有发生尿痛或尿频,曾有1例发生急性肾功能衰竭而需要血液透析治疗(Biswas等,1980)。6-氨基己酸引起最严重的不良反应为全身性血栓形成;因此,该药的止血机理需要监测。曾有报道肝硬化病人应用6-氨基己酸后而发生肝功能衰竭者。

有人报告1例病人应用治疗剂量的6-氨基己酸,尸体解剖发现有心肌和肝脏坏死。动物试验曾见心内膜下出血和心肌衰退,因而应用此药在心脏病人应当慎重。6-氨基己酸可抑制赖氨酸在体内的利用,从而引起短暂地影响蛋白质代谢。

服用避孕药或雌激素的妇女,应用6-氨基己酸可增加血栓形成的倾向。

在动物试验畸胎形成的研究中,曾出现一些不同的结果。但临床上未发现胎儿有明显的异常。然而,除绝对需要者外,该药不应当应用于妊娠的首3个月和中3个月。如果是有特殊适应者,而对母子具有潜在性的疗效超过可能的危害性者,也可以应用于妊娠末3个月。

当外科手术时给以6-氨基己酸,必须明确膀胱里没有血凝块存在,因为该药积聚在血块中,抑制血块的溶解。6-氨基己酸不要应用于怀疑有肾脏或输尿管出血的病人,由于输尿管内有血块形成,结果可引起管道阻塞。

【给药说明】
①有血栓形成倾向或有栓塞性血管病史者慎用或禁用;本品含苯甲醇,新生儿禁用。②心、肝、肾功能损害者应减量,慎用。③泌尿科手术后血尿病人慎用,本品从肾脏排泄,且能抑制尿激酶,可形成血凝块而引起尿路阻塞。④本品不能阻止小动脉出血,术中如有活动性动脉出血,仍需结扎止血。⑤对非纤维蛋白溶解引起的出血,无止血效果,不应滥用。⑥本品排泄速度快,需维持给药,以保证有效的血药浓度(0.13μg/ml)。⑦泌尿科术后血尿患者慎用,以免形成血凝块,阻塞尿路。⑧本品可对抗尿激酶、链激酶的药理作用,故两者过量时可用其对抗;口服避孕药物的妇女,用本品后发生血栓的危险性较大。

【不良反应】
静滴速度过快可发生低血压、心动过缓等;1日剂量超过16g,可出现恶心、头晕、早搏、结膜和鼻黏膜充血等。偶有腹部不适、腹泻、呕吐及胃肠烧灼感等消化道反应,也能引起尿量增加及皮疹等。


【药代动力学】
6-氨基己酸口服吸收良好,也能静脉内给药。药物在体内分布全身。并在尿中浓缩,大部分以原型排出体外。口服1次6-氨基己酸,2小时后可在血浆中到达高峰。

【剂量和制剂】
有必要进一步证实该药在继续应用时的安全性,未曾稀释时不要注射用,注射速度不宜过快。
静脉内,口服:成人首次剂量4~5g,口服或缓慢静脉滴注(稀释在250ml的生理盐水、消毒水、5%葡萄糖溶液或Ringer液中),如果肾功能正常者,然后每次1g(在50ml稀释液中静脉给药),每小时1次;或每次4~5g,每4小时1次(大剂量30g/24小时)。这种剂量产生有效血浆浓度约为13mg/dl。在肾病或少尿病人则将剂量减少至25%。前列腺手术后,可给予1次6g/24小时的剂量,因为药物集中在尿中,故有疗效。小儿首次剂量100mg/kg,继之为33mg/kg/小时(最大总剂量为18g/M2/24小时)。通常经过8小时的持续治疗后,应重新估计病人的病情,调整剂量。

非注册制品 水溶剂(注射用):250mg/ml,瓶装量20、96及100ml。
Amicar(Lederle) 水溶剂(注射用),250mg/ml、瓶装量20和96ml;糖浆1.25g/5ml;片剂:每片500mg。

【参考资料】
王文福,刘栋,纪德峰等 主编.实用神经外科疾病学.青岛:中国海洋大学出版社
申泮文,王积涛 主编.化合物词典.上海:上海辞书出版社.2002.第468页.
王贤才 主译;廖有谋,郭磊甫等 审校.临床药物大典.青岛:青岛出版社.

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