背景及概述[1]
醋酸羟孕酮是一种孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等；同时利用醋酸羟孕酮及其类似物是其他甾体类药物合成的重要中间体。
制备[1]
CN201110135678.7提供一种制备醋酸羟孕酮或其类似物的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本方法包括如下步骤：将式(4)的化合物在金属镁和卤化锂存在下，于溶剂和卤甲烷中，反应0.5～12h，反应温度为-20～120℃，然后采用酸性物质在20-70℃水解0.5～4h，最后从反应产物中收集目标产物(1)，收率为80～99.5％，反应方程式如下：
应用 [2-4]
一、6-亚甲基单酯的合成
6-亚甲基单酯是安宫黄体酮单酯的前体，经过进一步加氢、异构化可得到安宫黄体酮单酯。CN201110029092.2提出一种合成6-亚甲基单酯的新方法，以求合成的过程容易操控，并能使合成的产率得以提高，产品的含量稳定。其特征在于，以17α-羟基黄体酮醋酸酯为原料，用一种硅胶附着一水对甲基苯磺酸作为催化剂，使反应体系发生曼尼烯反应，生成中间体氨甲基单酯，然后将该中间体直接水解转化得6-亚甲基单酯。反应机理为：
合成方法按下述步骤完成：
(1)硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂的制备
称取一水对甲基苯磺酸1重量份，用丙酮溶解后，再称取在105℃下活化后的硅胶9重量份，将硅胶加入上述溶液中，旋转蒸馏回收溶剂，得质量百分含量为10％的硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂。
(2)单酯亚甲基化产物的合成
(2.1)称取干燥的17α-羟基黄体酮醋酸酯2-4重量份、无水THF10-20重量份、无水乙醇1.6-3.2重量份和原甲酸乙酯1.6-3.2重量份，依次装入反应釜中，通入氮气5min，搅拌加热至38℃，加入(1)所得的硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂0.2-0.4重量份，搅拌至物料全部溶解，溶液为浅黄色，再搅拌1h后加入0.2-0.4重量份(1)所得的催化剂，继续搅拌4h，然后加入0.6-1.2重量份N-甲基苯胺和0.8-1.6重量份的40％甲醛溶液，当溶液变为棕黄色后再搅拌4h，使溶液逐渐变为棕红色，反应结束；
(2.2)将(2.1)反应液温度降到20℃，缓慢加入7.7-15.4重量份浓盐酸，搅拌1h，将反应液倾入适量冰水中搅拌1h后抽滤，滤饼用适量氯仿溶解后抽滤，再用氯仿洗涤滤饼，将洗液与滤液合并，减压蒸馏得到黄色固体；
(2.3)用丙酮洗涤(2.2)所得黄色固体，抽滤，得到浅黄色6-亚甲基单酯产物。
本发明用一种硅胶附着一水对甲基苯磺酸作为催化剂，该催化剂制备方法简单，密封干燥保存即可，保存时间可长达3个月，使用时不需要再做处理，在合成6-亚甲基单酯时，对所使用的溶剂也不需要再进行干燥处理，催化剂的催化效果良好，能提高6-亚甲基单酯产率至88.2％，而且含量稳定。本发明方法特别适合工业化生产。
二、用于游离甲地孕酮的化学合成
游离甲地孕酮为激素类原料药的重要中间体。一般多以17α-羟基黄体酮醋酸酯为起始原料，经次甲基化反应、6位甲基化、脱色精制得到醋酸甲地孕酮，再水解得到游离甲地孕酮。
三、用于6-亚甲基-醋酸羟孕酮醋酸酯的制备
醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮是合成的黄体孕激素，广泛用于治疗月经不调、功能性子宫出血及子宫内膜异位症等。注射剂可用作长效避孕药，大剂量用于治疗乳腺癌等。其关键中间体为6-亚甲基-醋酸羟孕酮醋酸酯。
US200912321将醋酸羟孕酮醋酸酯在对甲苯磺酸催化下，在乙二醇二甲醚和原甲酸三乙酯进行醚化反应，然后与N-甲基苯胺、甲醛的乙二醇二甲醚溶液反应完全，水析，异丙醚萃取，盐酸水解得到6-亚甲基-醋酸羟孕酮醋酸酯粗品，过滤水洗，再用乙二醇二甲醚和甲醇洗涤，热DMF打浆，冷却过滤，再用DMF和水洗涤，得到83％的6-亚甲基-醋酸羟孕酮醋酸酯纯度为99.3％。US4322349将醋酸羟孕酮醋酸酯用甲醛的异丙醚处理，得到 48％收率的6-亚甲基-醋酸羟孕酮醋酸酯，或者醋酸羟孕酮醋酸酯用三氯氧磷处理得到51％收率的6-亚甲基-醋酸羟孕酮醋酸酯。
CN105949259A公开了一种6-次甲基-17α-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，采用分次加入对甲苯磺酸的方法，控制反应速度和副产物生成，提高产品收得率和纯度；精制过程中采用二氯甲烷溶清物料后加水分层洗涤及浓缩后用甲醇分次除去二氯甲烷的方法，相对于采用活性碳、锌粉和冰醋酸脱色精制方法除去产品中个别杂质及溶液色泽偏深问题，不但提高了产品的质量和收率同时还节约了生产成本，缩短了工艺时间。
主要参考资料
[1] CN201110135678.7 制备醋酸羟孕酮或其类似物的方法
[2] CN201110029092.2 6-亚甲基单酯的化学合成方法
[3] CN200610052632.8 游离甲地孕酮的化学合成方法
[4] CN201710236838.4 6-亚甲基-醋酸羟孕酮醋酸酯的制备方法