背景技术
17 α -羟基黄体酮(C21H3003)是在合成糖皮质激素和性类固醇过程中产生的一种C-21内源性孕激素，可以在17 α -羟化酶作用下由孕酮转化，或者在3 β -羟类固醇脱氢酶(3 β -HSD)作用下由17 α -羟孕烯醇酮转化，主要产生于肾上腺皮质，部分产生于性腺。
目前，17 α-羟基黄体酮主要是以薯蓣皂素、剑麻皂素和番麻皂素为原料，经开环、乙酰化、氧化、水解、环氧化、氧化、加成、催化氢化等反应来制备。这种制备方法存在环境污染严重、合成步骤繁琐、反应过程危险、产率低等缺点。而且，随着薯蓣资源日渐枯竭，甾体药物工业不得不寻求新原料。
现在，已经可以通过微生物降解胆固醇和植物留醇，成功合成4-雄烯-二酮，促进以4-雄烯-二酮为起始原料合成17 α -羟基黄体酮。首先是在4-雄烯-二酮的17位羰基进行加成，获得氰醇产物，进一步用丙二醇对3位羰基进行保护，随后利用金属试剂对腈基进行加成，最后经酸性水解获得目标产物17α -羟基黄体酮。其反应式如下:
另外，文献 Journal of Organic Chemistry 1992, 57:961-965 公开了一种制备17 α -羟基黄体酮的方法，在其关键步骤金属试剂对17位腈基进行加成时，使用了价格昂贵且不稳定的甲基锂，同时，以低沸点的乙醚做溶剂，经盐酸水解得到最终产物。由于甲基锂价格昂贵，且非常不稳定，限制了进一步的工业化生产，低沸点溶剂乙醚同样造成了工业化生产的危险性，特别是甲基锂对腈基加成的过程中会发生较为明显的构型翻转，具体见下式:
其中，化合物(5)是加成过程中构型翻转产物，限制了在工业化生产中的应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种17 α -羟基黄体酮的合成方法，它可以减少环境污染，提高产率。
为解决上述技术问题，本发明17 α-羟基黄体酮的合成方法的技术解决方案为: 以4-雄烯-二酮为起始原料，经丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保护3位羰基，用乙烯基丁醚保护17位羟基，经格氏反应后，水解，生成17 α-羟基黄体酮。
具体包括以下步骤:
步，向混合有4-雄烯-二酮、甲醇的弱碱性溶液中加入丙酮氰醇，利用丙酮氰醇对4-雄烯-二酮(I)的羰基进行氰基化，生成化合物17 α -羟基-17 β -氰基雄留~4~烯-3-酮(II)；
所述弱碱性溶液为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液。
第二步，用原甲酸三乙酯和乙醇保护上述化合物(II)中的羰基，生成化合物(III)；
生成化合物(III)的过程中，先在25±5°C反应，再慢慢升温到35±5°C恒温。
第三步，用乙烯基丁醚保护上述化合物(III)中的羟基，然后用甲基氯化镁对化合物(III)进行甲基化格氏反应，最后水解得到目标产物17 α -羟基黄体酮(IV)；
对化合物(III)进行甲基化格氏反应时，反应温度为80±5°C，时间15小时。
对化合物(III)进行水解的温度为40±5°C，水解时间为2小时以上。
本发明可以达到的技术效果是:
本发明能够减少副产物的产生，简化纯化过程，大大提高产品质量和收率。
本发明能够降低成本，减少环境污染，并且缩短反应时间，简化工业生产后处理过程，大大节省生产时间和成本，提高产能，便于工业化实施。
本发明与传统工艺相比，具有原料成本低、方法简便、收率高、选择性好、反应条件温和、污染小，能够适用于工业化生产的特点，方法稳定，容易实现。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
具体实施方式
本发明17 α -羟基黄体酮的合成方法，以易得、价格低廉的4-雄烯_ 二酮为起始原料，经液体试剂丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保护3位羰基，用乙烯基丁醚保护17位羟基，经格氏反应后，水解，生成用于合成安宫黄体酮、泼尼松龙、地塞米松等甾体激素药物的重要原料和关键中间体的17 α -羟基黄体酮；具体包括以下步骤:
步，氰基化:向4-雄烯-二酮、甲醇的弱碱性混合溶液(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠)中加入丙酮氰醇，利用丙酮氰醇对4-雄烯-二酮(I)的羰基进行氰基化，生成化合物17 α-羟基-17 β-氰基雄甾-4-烯-3-酮(II)；
第二步，用原甲酸三乙酯和乙醇保护上述化合物(II)中的羰基，生成化合物(III);
生成化合物(III)的过程中，先在25±5°C反应，再慢慢升温到35±5°C，恒温；
对于化合物(II)中3位羰基的保护，现有技术一般是用乙二醇，然而由于五元环的张力较大，难以形成，需要酸催化下长时间高温蒸煮，导致部分原料被碳化；本发明采用原甲酸三乙酯和乙醇保护3位羰基，在低温反应经酸催化就可以快速实现。
第三步，用乙烯基丁醚保护上述化合物(III)中的羟基，然后用甲基氯化镁对化合物(III)进行甲基化格氏反应，最后水解得到目标产物17 α -羟基黄体酮(IV)；
对化合物(III)进行甲基化时，采用甲基氯化镁作为格氏试剂，以THF (四氢呋喃)为溶剂，反应温度为80±5°C，时间15小时;
对化合物(III)进行水解的温度为40±5°C，水解时间为2小时以上。
对于化合物(III)中17 α-羟基的保护，本发明采用乙烯基丁醚取代乙烯基乙醚，这是由于乙烯基乙醚的沸点低，不利于安全生产，而乙烯基丁醚的沸点、价格适中。
甲基化反应一般选用甲基锂，在室温均可快速反应，收率较高，选择性好；但是，甲基锂非常活泼，很难进行工业化生产，相对于金属镁来说价格更昂贵；尽管反应条件要求更高，为了在工业化生产中降低成本，本发明选用甲基氯化镁替代甲基锂进行甲基化反应；同时为了加快甲基化反应，以THF为溶剂，选择合适的温度进行反应。