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布比卡因的制备

发布日期:2019/12/12 7:56:52

背景及概述[1][2]

在国内,大部分下腹部及下肢手术是在腰麻下完成的,腰麻用于老年病人可以提高麻醉的成功率,降低阻滞不全的发生率。

腰麻及硬膜外阻滞下,体位改变时血液动力学可发生明显波动,腰麻后低血压和心率变慢等变化可对大脑、心脏、肾脏和其他重要器官造成低压灌注和缺血性损伤,由于植物神经系统反应低下则对血流动力学的反应减弱,增加心脑血管风险。

布比卡因用于浸润麻醉用;神经传导阻滞麻醉,局麻作用强于利多卡因。其0.25%~0.5%溶液引起局麻的时间一般为4~10分钟,0.75%溶液起效较之略快。用其0.5%溶液加肾上腺素作硬膜外阻滞麻醉,作用可维持5小时。由于本品在血液内浓度低,体内蓄积少,作用持续时间长,故为较安全的长效局麻药。

理化性质及结构[1]

布比卡因长效酰胺类局麻药,适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。常用其盐酸盐,为白色结晶性粉末,无臭、味苦。局麻作用强于利多卡因(约强4倍)。其0.25%?0.5%溶液引起局麻的时间一般为4?10分钟,0.75%溶液起效较之略快。用其0.5%溶液加肾上腺素作硬膜外阻滞麻醉,作用可维持5小时。由于本品在血液内浓度低,体内蓄积少,作用持续时间长,故为较安全的长效局麻药。

现有的布比卡因合成方法的缺点:是起始原料以己内酰胺经过开环,溴代,酰氯,缩合,环合,精制得成品布比卡因,存在着收率较低,污染严重,设备耐腐要求较高等缺点。

制备[2]

步骤1:将10克2-哌啶甲酸放入250毫升四口烧瓶中,加入80克10%氢氧化钠水溶液,搅拌溶解,同时缓慢滴加15.7克Cbz和25克氢氧化钠水溶液,滴加完毕常温反应12小时后,取100克乙醚萃取,水层用稀盐酸中和到弱酸性,再萃取3次,合并有机层,再用硫酸镁干燥过滤,浓缩有机层得干品19.6克(单步收率96.1%)。

步骤2:取上步干品2.3克加入50毫升的反应瓶中,加入催化剂HATV4克,10克DMF溶剂,常温反应1小时,再加入1克2,6-二甲基苯胺,常温反应18小时,反应完后用50克水和500克乙酸乙酯萃取,用20克4%氢氧化钠洗涤,有机层干燥过滤后,浓缩有机层得干品3.0克(单步收率98.9%)。

步骤3:取上步得到的干品3克加入高压釜中,再加入100克甲醇,0.5克钯碳,在1.5公斤的压力下,温度控制在50度,通氢反应30分钟,反应完毕过滤,洗涤,浓缩,得干品1.75克(单步收率92.1%)。

步骤4:取上步干品1.75克加入20克的DMF溶剂中,常温滴加1.2克溴代正丁烷,滴加完毕升温至80度反应12小时,反应完毕后加入100克8%的稀盐酸,缓慢降温至常温,析出固体,过滤干燥得成品2.1克(单步收率为80%)。

左旋异构体拆分:

·配料比:布比卡因∶D-酒石酸∶浓盐酸∶异丙醇=1∶0.13∶0.0342∶3.53(质量比)

·将141kg异丙醇加入反应罐102中,搅拌加入布比卡因40kg,开启蒸汽阀门,使102罐夹层通蒸汽,加热升温使布比卡因溶解,继续升温至60±2℃,保持此温度下,加入D-酒石酸5.2kg,浓盐酸1.37kg(用约4kg异丙醇稀释),加毕,继续搅拌10分钟。

·关闭蒸汽阀,将102罐夹层蒸汽排空,间歇搅拌,自然冷却至40±2℃,夹层通自来水降温至30±2℃,(每30分钟记录温度一次)。

·将物料放入J501离心机进行离心,待物料放完后,继续离心15-20分钟,停止离心,收集滤饼转入PE袋中。

·将湿品物料铺在烘箱中,控温45±5℃干燥2小时,得左布比卡因酒石酸盐。(自升温时每30min记录一次温度)

中和:

·将400kg纯化水加入J101反应罐中,搅拌下,加入干燥后左布比卡因酒石酸盐,继续搅拌30分钟使充分溶解。

·保持搅拌下缓缓加入氨水中和至pH=9~10,使析出固体均匀,继续搅拌30分钟。

·启动离心机J502低速离心,将物料放入进行离心,待物料放完后,启动高速,继续离心10分钟,至无液体甩出,停止离心,母液中和后弃去。

·在J101罐加纯化水200kg,搅拌下,将滤饼转入J101罐,加毕,继续搅拌15分钟。

·启动离心机J502低速离心,将物料放入进行离心,待物料放完后,启动高速,继续离心10分钟,重复加纯化水洗涤至pH=7~7.5,最后一次高速离心15-20分钟,停止离心,收集滤饼转入PE袋中。

·将湿物料转入烘箱中,控温在60~80℃,干燥5小时,得到左布比卡因粗品。(自升温时每30min记录一次温度)

精制:

·配料比:左布比卡因粗品∶异丙醇=1∶2.355(质量比)

·在YL-3罐中加入计算量的异丙醇,搅拌下加入左布比卡因粗品,打开热水阀,夹层通热水,加热至使全部溶解。

·关闭热水阀,排空夹层热水,自然冷却至40℃±2,打开冷冻水阀,夹层通冷冻水,冷却至10℃以下,保温1小时,充分析晶。(每30分钟记录温度一次,同时点动一下搅拌)。

·抽滤,滤饼用少量冷的异丙醇洗涤一次,收集滤饼倒入PE袋中,得左布比卡因湿品1。

·母液转至YL-3罐内,打开热水阀,夹层通热水,控温≤60℃,减压浓缩至原料液的1/2。

·停止浓缩,关闭热水阀,打开循环水冷却,稍冷,通冷冻水冷却至10℃以下,保温1小时,充分析晶。

·抽滤,收集滤饼,母液弃之。

·在YL-3罐中加入2.335倍(滤饼)的异丙醇,搅拌加入滤饼,加毕,打开热水阀,夹层通热水,加热至使全部溶解。

·关闭热水阀,排空夹层热水,自然冷却至40℃+2,打开冷冻水阀,夹层通冷冻水,冷却至10℃以下,保温1小时,充分析晶。(每30分钟记录温度一次,同时点动一下搅拌)。

·抽滤,滤饼用少量冷的异丙醇洗涤一次,收集滤饼倒入PE袋中,得左布比卡因湿品2,母液弃之。

·合并左布比卡因湿品,放入烘箱控温在45±5℃,干燥2小时,得到左布比卡因碱基。(自升温时每15min记录一次温度)。

主要参考资料

[1]曹建平,&徐建国.(2003).小剂量布比卡因复合芬太尼腰麻的临床应用.临床麻醉学杂志,19(6),338-339.

[2]贾文斌,钟延强,张国庆,王彬,龚纯贵,&鲁莹等.(2003).布比卡因白蛋白微球的制备及药理学研究.实用医药杂志,20(12),913-915.

[3]吕安祺.(2000).左旋布比卡因的药理学.国际麻醉学与复苏杂志(1),26-28.

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