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盐酸罗格列酮的药理作用

发布日期:2019/12/16 8:44:51

背景及概述[1][2]

罗格列酮为史克公司开发的降血糖药物,其产品化合物公开在欧洲专利EP 306228中,中国专利 93119067.3公开报导了罗格列酮的马来酸盐,该盐具有某种程度的稳定性,目前上市地产品即为罗格列酮的马来酸盐,该专利中同时也公开了盐酸罗格列酮产品。盐酸罗格列酮较马来酸罗格列酮具有更好的稳定性,非常适合在制造普通药物制剂中应用。

药理作用 [2]

本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药,通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本品激活PPAR-γ核受体,可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外,PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。

在本品临床研究中,空腹血糖(FPG)和HbA1c的检测结果表明,本品可改善血糖控制情况,同时伴有血胰岛素和C肽水平降低,也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久,可维持达52周。 2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量下降)中得到显示。可有效地降低Ob/0b肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa Zucker肥胖大鼠的血糖,减轻其高胰岛素血症,并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示,本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现,并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品单独使用不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。

药代动力学[2]

罗格列酮的绝对生物利用度为99%,健康成人一次口服罗格列酮片4mg,1小时后血药浓度达最高,Cmax约为319ng/ml(一次口服罗格列酮片2mg,Cmax为156ng/ml)t1/2 3-4小时,该品99.8%分布在血清蛋白(主要是白蛋白)中,该品大部分以代谢物的形式由尿排出,小部分由粪便排出。

临床应用和适应症[2]

本品适用于治疗2型糖尿病。

不良反应[2]

1.轻中度水肿,文献报导单药治疗时水肿发生率为4.8%。

2.贫血,发生率约为1%。本品可能会使血红蛋白和红细胞压积下降,可能与盐酸罗格列酮造成血浆容量增加有关。

3.低血糖反应,合并使用其它降糖药物时,有发生低血糖的风险。

4.肝功能异常,均为轻中度转氨酶升高,并且可逆。

5.血脂增高。

药物相互作用[2]

1.经细胞色素P450代谢的药物:体外药物代谢试验表明,在临床使用剂量下,罗格列酮不抑制主要的P450酶。体外试验资料证实,罗格列酮主要通过CYP2C8代谢,极少部分经CYP2C9代谢.

2.尼莫地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP3A4途径代谢,因此与本品(4毫克,每日2次)合用,不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。

3.格列本脲:对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者,本品(2毫克/次,每日2次)与格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天,不会改变其24小时的平均稳态血糖水平.

4.二甲双胍:对于健康受试者,本品(2毫克/次,每日2次)与二甲双胍(500毫克/次,每日2次)合用4天,不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。

5.阿卡波糖:健康受试者服用阿卡波糖(100毫克/次,每日3次)7天,对单剂口服本品的药代动力学参数无影响.

6.地高辛:健康受试者连服本品(8毫克/次,每日1次)14天,对地高辛(0.375毫克/次,每日1次)的稳态药代动力学参数无影响。

7.华法林:连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。

8.乙醇:服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇,不会增加其急性低血糖发生的危险性。

9.雷尼替丁:健康受试者服用雷尼替丁(150毫克/次,每日2次)4天,不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。

注意事项[2]

1.本品不适用于1型糖尿病患者和糖尿病酮酸中毒患者。

2.本品可能会导致停经,停止排卵妇女的再次排卵,故服药期间应注意避孕。

3.服用本品期间,病人应坚持饮食控制和运动。

4.病人在服药期间,若出现一些无法解释的症状如恶心,呕吐,腹痛,疲倦,食欲不振和深色尿液等,应立即告诉医生。

5.在使用罗格列酮或罗格列酮与胰岛素联用时有心脏病发作,充血性心力衰竭等严重的副作用时,应与医生联系。

6.对此类药物过敏者,以及严重的肝损害和急性心力衰竭患者禁止服用此类药物。

主要参考资料

[1] CN00109170.0 盐酸罗格列酮及其应用

[2] 盐酸罗格列酮片说明书

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