2,6-二氯嘌呤的合成

简介

2,6-二氯嘌呤是一种重要的化工中间体，用来制备腺嘌呤、6-巯基嘌呤和一些嘌呤衍生物，在医药和农用化学品领域应用广泛。2,6-二氯嘌呤是重要的医药中间体，可制备多种新型核苷类药物[1]。例如：制备2,6-二氯嘌呤可通过化学法合成，也可通过酶法合成。另外，2,6-二氯嘌呤是也合成2，6-二氯嘌呤核苷的重要原料。

图1 2,6-二氯嘌呤的结构式。

合成

图2 2,6-二氯嘌呤的合成路线[2-3]。

方法一：在加压圆底烧瓶中，将吡啶（2.66mL，0.033mol）加入黄嘌呤（5.00g，0.033mmol）中并搅拌。逐滴加入氯氧化磷（6.00 mL，0.066 mol），并将溶液加热至180°C 5小时。将黑色溶液缓慢倒入冰水（100mL）中，搅拌20分钟。然后用乙醚∶乙酸乙酯（5 x 20 mL）的1:1溶液萃取有机物，用盐水（20 mL）洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到目标产物2,6-二氯嘌呤。2.05克（0.011摩尔，33%）黄色固体。（Rf=0.15；3%甲醇：DCM）。1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ8.70（1H，s），3.29（1H）。13C NMR（125 MHz，DMSO-d6）δ156.63、151.32、148.53、148.03、129.05。合成路线如图2所示。

方法二：将腺嘌呤-1-N-氧化物（181）（7.19g，0.053mol）悬浮在含有NaNO2（33.07g，0.48mol）的500mL水中的溶液中。将混合物在冰浴中冷却至10℃，并在搅拌下在30分钟内滴加300mL 30%的HOAc水溶液。酸添加完成后，将溶液在70-80℃下加热2小时，然后冷却至室温并静置4天。收集沉淀物并用水、醇和乙醚洗涤，得到182，黄色固体4.0g，产率50%，熔点超过300℃。将上步得到的次黄嘌呤1-N-氧化物（182）（3.6克，0.024摩尔）悬浮在180毫升磷酰氯和6毫升N，N-二甲基苯胺的混合物中，并在氩气下加热回流3小时。将混合物冷却至室温后，在减压下蒸馏掉过量的磷酰氯。将残余物溶于100 mL水中并用CH2Cl2（3 x 100 mL）萃取，在真空中蒸发溶剂，得到原油，在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯：己烷（1/1->1/0）洗脱，得到1.28g白色固体2,6-二氯嘌呤，产率28%，熔点184-186℃。合成路线如图2所示。

图3 2,6-二氯嘌呤的合成路线[4]。

将化合物6（3.0g，15.2mmol）溶于10%（w/w）NaOH水溶液（20mL）中，并在室温下搅拌3小时。然后，用浓盐酸中和反应溶液。盐酸。过滤得到的沉淀物，用水洗涤，用P2O5.7干燥，呈淡黄色固体，产率2.3g（89%）。然后继续将ZnCl2（7.0 g，110 mmol）的浓溶液。在10℃下冷却盐酸（9.2 mL），并在搅拌下加入细粉末化合物7（2.3 g，13.6 mmol）。将所得搅拌混合物进一步冷却至-5°C，并在30分钟内加入NaNO2（1.27 g，18.4 mmol），保持温度低于5°C。将混合物再搅拌30分钟，并用12mL水稀释。用乙酸乙酯（4 x 12 mL）萃取产物。用水（2 x 7 mL）洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。残余物在P2O5.8上干燥后从MeOH中重结晶，得到微黄色晶体2,6-二氯嘌呤，产率1.4g，54%。Rf=0.53（EtOH-CH2Cl2，1:25）。Mp 178°C-180°C。熔点。：Mp 184°C-186°C。1H NMR（DMSO-d6）:14.10（br s，1H，N-H），8.72（s，1H，8-H）。合成路线如图3所示。

环境毒性

浓度为1.8 mg/L的2,6-二氯嘌呤能显著增加肝脏指数,诱导肝细胞结构损伤,包括细胞空泡化、细胞核加深、线粒体形态异常与脂质积累,其中,脂质积累的面积还呈现出剂量-效应关系。2,6-二氯嘌呤诱导肝细胞内的ROS显著增加,抗氧化相关的基因被显著抑制,导致抗氧化剂（SOD、CAT、GST、GSH）的活性随着2,6-二氯嘌呤浓度的增加呈下降趋势。另外，2,6-二氯嘌呤显著抑制脂质代谢基因,导致细胞内脂肪酸代谢紊乱,成为脂质积累产生的机制[5-6]。

参考文献

[1] Z. Zhang, B. Shen, J. Yan, J. Wang, W. Zhao, B. Li, Green preparation of 2,6-dichloropurine, Hangzhou Ruisi New Material Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 6pp.

[2] J. Yan, Z. Zhang, J. Si, X. Shi, B. Shen, Preparation of 2,6-dichloropurine, Hangzhou Ruisi New Material Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 6pp.

[3] M.S. Noh, L.S. Jeong, G.D. Kim, S.C. An, 1'-homoadenosine derivative, and pharmaceutical composition for preventing or treating hypoadiponectinemia-associated disease or psoriasis, containing same as active agent, SNU R&DB Foundation, S. Korea; Industry Foundation of Chonnam National University . 2022, p. 59pp.

[4] M. Nguyen, S. An, Y. Nguyen, Y.E. Hyun, H. Choi, L. Pham, J.-A. Kim, M. Noh, G. Kim, L.S. Jeong, Design, Synthesis, and Biological Activity of L-1'-Homologated Adenosine Derivatives, ACS Med. Chem. Lett. 13(7) (2022) 1131-1136.

[5] X. Li, T. Wang, J. Tang, L. Jin, X. Hou, Optimization of C6 amination of 2 , 6-dichloropurine, Shandong Huagong 48(13) (2019) 21-22.

[6] D. Wan, J. Huang, K. Li, Y. Xie, L. Mo, H. Li, Y. Yao, X. Hu, L. Zhou, X. Zou, Preparation of substituted purinamines and their analogs as cyclin-dependent kinase inhibitors, Taizhou EOC Pharma Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 765pp.