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邻乙基苯肼盐酸盐的制备

发布日期:2019/2/20 11:17:54

背景及概述[1][2]

邻乙基苯肼盐酸盐是合成消炎镇痛药依托度酸( etodolac)的中间体。近年来,国外对于这类药物的研究进展比较迅速,自80 年代中期以来已有成熟的专利,各方面的研究也相当充分,但国内报道较为少见.有实验合成邻乙基苯肼所用的原料为邻乙基苯胺,它是由东药集团生产氯霉素的副产物邻硝基乙苯经还原制得的。

先将邻乙基苯胺与亚硝酸钠反应生成邻乙基苯胺重氮盐.将此重氮盐还原为肼的可供选择还原剂有:SnCl2·2H2O、SO2。其中以SnCl2·2H2O 还原的方法比较成熟且产率较高,可达70 %。但SnCl2·2H2O 的价格较昂贵,还原时间长且始终需要维持低温反应,成本高不适于工业生产。

应用[3]

邻乙基苯肼盐酸盐是合成消炎镇痛药依托度酸( etodolac)的中间体,此外还可作为有机合成中间体,其应用举例如下:制备7-乙基色醇,7-乙基色醇是非甾体抗炎药物原料依托度酸的关键中间体,制备方法包括:(1)2,3-二氢呋喃在酸性条件下,在乙二醇醚类溶剂中水解得到4-羟基丁醛;(2)4-羟基丁醛和邻乙基苯肼盐酸盐在乙二醇醚类溶剂中于-20℃—溶剂沸点的温度范围内反应1~24小时,后处理得7-乙基色醇。本发明所述的7-乙基色醇的制备方法收率好,操作方便,产品纯度高,从而进一步制备依托度酸,适合于工业化生产。

制备 [1-2]

方法1:以生产对乙基硝基苯的副产物邻乙基硝基苯为原料,氯化三乙基苄基铵为相转移催化剂,用硫化钠还原为邻乙基苯胺( 2)。然后将2重氮化,再用亚硫酸钠还原邻乙基重氮苯得邻乙基苯肼磺酸盐,续加盐酸酸析得1。以邻乙基硝基苯计,总收率为86. 4% ,

步骤1:邻乙基苯胺( 2)的制备

依次加入水( 300 ml )、Na2S( 300 g,3. 85mol )、邻乙基硝基苯( 302 g,2 mol)、氯化三乙基苄基铵( 9g,0.039 mol ) ,慢慢升温回流,用GC跟踪反应,约8 h 反应完毕。冷至50℃左右,静置分得上层液2( 232 g,96% ),含量98. 2% (日本岛津GC-14 B型气相色谱仪,色谱柱C PB1-M25-025,柱温160℃,氢火焰检测器温度280℃ ,进样器温度220℃ ,N2为载气,流量1 ml /min) ,不需蒸馏直接供下步合成。

步骤2:邻乙基苯肼盐酸盐( 1)的合成

  在500 ml三颈瓶中,加入31%的工业:盐酸( 147 g,1.25 mo l)、水( 100 ml) ,于10℃左右滴加2( 60. 9g 0. 5 mol ) ,30min加毕。在0~ 5℃滴加亚硝酸钠( 34. 5 g,0.5 mo l)与水( 50 ml)配制成的溶液,用淀粉碘化钾试纸检测反应终点,搅拌10 min备用。在另一1000 ml四颈瓶中,加入亚硫酸钠( 157. 5 g,1.25mol)、水( 300 ml )及31% 盐酸( 50 ml ) ,于85~ 90℃加入上述溶液,40min加毕,继续反应2 h。加入活性碳( 5 g ) ,脱色1 h ,过滤。滤液在95℃时加入盐酸( 130ml) ,并搅拌30 min。此时放出的大量二氧化硫气体(用碱液吸收)。然后冷却到0 ℃,过

滤,用10%盐酸洗( 50 ml× 3) ,以水重结晶,得白色片状结晶1( 77. 7 g ,89. 5% ),mp182~ 183℃ (文献[1 ] 181~ 183℃ )。IR、1 HNMR符合结构特征,元素分析( C8 H13 ClN2 ) C,H,N实验值与计算值的偏差小于0. 3%。

方法2:向三口烧瓶中加入18 ml 浓盐酸及18 ml 水(用Na2SO3 作还原剂时需24 ml 浓盐酸和24ml 水),在冰盐浴中冷却至0 ℃以下,慢慢滴加10.9 g 邻乙基苯胺,再加入以6.2 g 亚硝酸钠与14.5 ml 水配成的溶液,用淀粉KI 试纸检验反应终点,以β-萘酚渗圈试验检验重氮盐的存在,反应完全后加入37.4 g NaHSO3、7.2 g NaOH 及80 ml 水(用Na2SO3 作还原剂时加入45.3 g Na2SO3 和130 ml 水),加热至80 ℃,配成NaHSO3-Na2SO3 溶液,保持水浴温度75~80℃,约在1 h 内将重氮液加完,继续搅拌2 h 使反应完全。

向产物中加入47 ml 浓盐酸,静置升温至85~90 ℃,5 min 后降温冷却,析出淡粉色晶体.经抽滤、脱色、热过滤和重结晶,得到白色邻乙基苯肼盐酸盐。向此固体中加入氢氧化钠溶液,溶液上层为橙黄色油层,经乙醚萃取后得淡黄色片状晶体或橙黄色油状液体,即为邻乙基苯肼,收率为56.4 %(采用Na2SO3 为52.5%)。

主要参考资料

[1] 亚硫酸钠还原法合成邻乙基苯肼

[2] 邻乙基苯肼盐酸盐的合成

[3] CN200510060465.7 7-乙基色醇的制备方法

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