背景技术
邻乙基苯肼盐酸盐是合成非甾体抗炎药依托度酸的中间体,其合成方法通常是以邻乙基苯胺为起始原料,经重氮化反应生成重氮盐,再经还原剂还原后，加入盐酸水解得到。重氮化反应为间歇釜式的操作方式,这种方法存在许多缺陷:重氮盐不稳定,受热易分解,因此,重氮化反应必须严格控制反应温度(一般为0℃左右);重氮化反应为强放热反应,反应过程中必须严格控制亚硝酸钠的滴加速度;传统重氮化为间歇生产方式,重氮盐在反应器内停留时间长,增加偶合、分解等副反应发生几率;传统重氮化为低温反应,铵盐多呈固体析出状态,此时为固液反应体系,其传质效果较差,亚硝酸钠溶液滴入铵盐混合物中无法迅速达到分子尺度的混合均匀,增加副反应，且容易引起安全事故。
目前已报道的重氮盐还原制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法有:(1)以SnCl2盐酸溶液为还原剂进行还原(US4585877),此方法反应时间长,成本高;(2)以亚硫酸钠为还原剂,将预制好的低温重氮盐溶液加入85~90℃的亚硫酸钠溶液中进行还原(中国医药工业杂志，1998,29(2) :89),此方法收率低;(3)以亚硫酸钠为还原剂,将预制好的低温重氮盐溶液加入预先冷却至0℃的亚硫酸钠溶液中,再逐步升温反应(化工学报,2005,56(8):1536~1540),此方法收率较高,但是变温过程多,操作较繁琐。
生产方法
反应装置结构如下图,第一管式反应器:单管,管长1m,管道直径为1mm;第二管式反应器:单管,管长30m,管道直径为1mm。
操作步骤如下:配制邻乙基苯胺盐酸水溶液:邻乙基苯胺(1212g,10mol)、37wt%浓盐酸(2470g,其中含HCl 25mol)、水 1725g;配制亚硝酸钠水溶液:亚硝酸钠(690g,10mol)、水1380g;配制亚硫酸钠水溶液:亚硫酸钠 (3150g,25mol)、水12600g;
利用夹套a11将第一管式反应器9预热并保温在80℃,将邻乙基苯胺盐酸水溶液、亚硝酸钠水溶液分别贮存于第一贮存器1、第二贮存器2中,并分别通过第一计量泵4、第二计量泵5连续输入第一混合器7中,控制流速使邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1:1,在第一混合器7内混合后进入第一管式反应器9,在第一管式反应器9内于80℃进行重氮化反应,经过3s的停留时间,然后贮存于第三贮存器3的亚硫酸钠水溶液通过第三计量泵6与第一管式反应器9内的重氮化反应液同时输入第二混合器8中,控制流速使进入第二混合器8的亚硫酸钠摩尔流量为邻乙基苯胺的2.5倍,在第二混合器8内混合后进入第二管式反应器10,在第二管式反应器10内于80℃停留0.5min生成稳定的重氮磺酸盐后直接进入反应釜13中,在反应釜13内于80℃保温反应2h,再加入37wt%浓盐酸(4434g,其中含有HCl 45mol),升温至90~95℃搅拌30min进行水解反应,然后加入甲苯(1000mL),趁热萃取,分液,弃去有机相,取水相冷却至0℃,析出大量白色片状固体,过滤，滤饼干燥,得到邻乙基苯肼盐酸盐831g,收率48%,熔点180.0~181.2℃。
参考文献
[1] 浙江工业大学. 管道化制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法及其装置:CN201510127789.1[P]. 2015-07-01.