背景及概述[1][2]
盐酸哌罗匹隆水合物( Perospirone hydrochloridehydrate) [1~5](以下简称盐酸哌罗匹隆) 化学名：顺- N-[ 4- [ 4- ( 1，2- 苯并异噻唑- 3- 基) - 1- 哌嗪基] 丁基] 环己烷- 1，2- 二甲酰亚胺单盐酸盐二水合物，为苯并异噻唑衍生物，是由日本住友制药公司研制的非典型抗精神病药物，于2001 年首次在日本上市。盐酸哌罗匹隆主要抑制对D2 受体和对5- HT2A 受体，治疗精神病的作用明显，改善精神分裂症阴性症状作用较典型抗精神病药物强，改善精神分裂症阳性症状作用强度与之相似，而锥体外系副作用较小。作为新型非典型抗精神病药物，哌罗匹隆有着广泛的应用前景。
作用机制[2]
对大鼠体内的研究发现，哌罗匹隆及其活性代谢物羟基哌罗匹隆(ID-15036)呈剂量依赖性地抑制D2 受体和5 -HT2A受体。较低剂量(0.1 mg· kg-1 )时，PER优先占领5 -HT2A受体，而对D2 作用很小；在高剂量(1.0，5.0 mg· kg-1 )时，对2者的作用几乎相同，而ID-15036在高剂量时，更倾向于作用5 -HT2A受体。为研究人体内PER是否对D2 受体和5 -HT2A受体有相似的亲和力，将20名健康志愿者分为4 组，①安慰剂；②4mg· d-1 PER；③20 mg· d-1帕罗西汀；④20 mg· d-1帕罗西汀+ 4mg· d-1 PER，进行双盲试验，检测血液中皮质醇和催乳素水平。结果第2组增加催乳素浓度的作用明显高于第1组，而第4组较第3组可显著降低皮质醇浓度。表明PER对人脑中的D2 受体和5 -HT2A受体也都有拮抗作用。哌罗匹隆对5 -HT1A受体有强的亲和力(Ki=2.9 nmol· L-1 )，其激动作用使多巴胺的释放增加至原来的270%。同时，药物对D2 受体和对5 -HT2A受体也有很强亲和力 (Ki分别为1.40，0.01 nmol.L-1 )。哌罗匹隆对肾上腺素α受体、阿片受体、GABA受体也有较弱的亲和力。推测哌罗匹隆主要是通过对5 -HT1A受体的激动作用和对D2 受体、5 -HT2A受体的拮抗作用共同达到抗精神病的作用。
适应症[3]
用于治疗精神分裂症。
用法用量[3]
饭后口服。成人初始剂量为每次4mg，每天3次，依反应逐渐增加剂量。维持量每日12～48mg，分3次于饭后服用。根据年龄和症状适当增减剂量，每日用量不得超过48mg。
药代动力学[2]
1）吸收：口服吸收快，健康人单次口服PER4，8 mg，tmax分别为1.7和1.4 h；单剂量口服4 mg时，Cmax分别为1.9，5.7 ng· mL-1。多次给药时(4 mg· d-1 ×3d)，Cmax和tmax与单次给药基本相同。3名精神分裂症患者口服给药后，测得血浆中的PER活性代谢物ID-15036 的AUC0 ～ 8h约是PER的8.5倍。
2）分布：给♂大鼠单剂量口服14 C标记的PER(CO-PER)和异噻唑14C-PER
(TH-PER)10 mg· kg-1，1 h内血清放射性物质达到，分别为499，446 ng· Bq· g；然后，血清中放射性物质很快降低，于168 h时，达到最低，为2 ng· Bq· g-1；在服药24 h后，眼球中放射性物质达到，分别为576，3449 ng· Bq·g-1；然后缓慢降低，第26周，达到120，314 ng· eq·g-1 ，眼球中放射性物质的半衰期分别为197，126 d。表明，PER在体内分布广泛，与血浆蛋白结合能力差。10名健康志愿者每日口服药物32 mg，达稳态时，平均滞留时间(MRT)为1.2 h，药物在体内蓄积很小。
3）代谢：药物消除半衰期t1/2为2.5 h。对药物体外代谢机制进行研究，用14 C标记的PER研究大鼠、猴和酵母微粒体表达的P450酶。经大鼠肝S9酶的主要代谢物是母药通过丁烯链断键得到的MX9和ID-11614；但是，仍能监测到一些低浓度的丁烯链未断裂以及环己烷水合的代谢物。对猴肝S9酶孵化10 min，主要代谢物是羟基化哌罗匹隆ID-15036和环己烷的水合物，孵化60 min后，丁烯链断裂的代谢物ID-15001 增加，一些未知的代谢物浓度增至20%。对人肝S9 酶孵化10 min主要代谢物是ID-15036和环己烷的水合物，且仍能检测到未知代谢物。培养孵化60 min，未知代谢物和丁烯链断裂的代谢物增加。各种代谢物的比例有个体差异。
对人肝微粒体酶研究结果表明，PER通过CYP1A1、CYP2C8、CYP2D6 和CYP3A4 酶发生羟基化、N-去烷基化以及S-氧化等，从而产生17种代谢物。但在这些代谢物中，仅有羟基化的PER(ID-15036)有治疗精神分裂症的药理活性。ID-15001和MX9以及未知代谢物也是主要代谢物质。酵母微粒体表达的P450 酶体外代谢研究表明，CYP1A1、CYP2C8、CYP2D6、CYP3A4是PER代谢的主要酶，尤其是CYP3A4。这些结果揭示，经人肝S9和经肝微粒体酶代谢的主要途径有环己烷环水合、丁烯侧链的氧化以及S-氧化。这些也是大鼠和猴S9酶的主要代谢物，但是代谢物的比例存在种族差异。老年人服用PER后，消除减慢，若肝功能不全是轻度，可能不影响PER的消除。
4）排泄：单次口服哌罗匹隆4，8 mg；48 h后，在尿液中，仅观察到0.25%和0.36%的原型药物。肾脏功能减退时，会使大部分的产物排泄减慢。经放射性物质发光图谱分析尿液发现，尿液中14 C标记的PER(CO-PER)于168 h浓度达到最高，异噻唑14C-PER(TH-PER)在24 h时浓度最高。除原型药物，在大鼠的血清和眼球中，也发现了一些代谢物，无种族特异性，因为在SD大鼠和短尾猴体内，也发现了这些物质。在服用14 C标记的PER(CO-PER)后检测的眼球中的放射性物质中，代谢物ID-15036、MX9以及原型药物的比例较大；在服用异噻唑14C-PER(TH-PER)后检测的眼球中，放射性物质如代谢物ID-11614几乎占放射性物质的50%，随着时间的推移，极性放射性物质呈线性减少。
不良反应[3]
据国外研究数据，哌罗匹隆在日本获准上市前的研究中，429例中有267例（62.2%）发生不良反应。主要为静坐不能109例(25.4%)，震颤65例(15.2%)，肌强直52例(12.1%)，构音障碍45例(10.5%)等锥体外系症状，失眠93例(21.7%)，困倦59例(13.8%)等精神神经症状。临床实验室检查异常有催乳素升高27.5%(28例/102例)，CK(CPK)升高7.2%(23例/318例)，AST(GOT)升高3.4%(13例/381例)，ALT(GPT)升高3.4%(13例/381例)等。严重不良反应：
1）恶性综合征（不足0.1％-5％）：出现运动不能性哑症、强烈肌强直、吞咽困难、心率加快、血压波动、出汗等表现。发热时须停药，降温、补充水分，同时给予对症治疗。本症发病时，多有白细胞增加、血清CK(CPK)上升的情况，也有伴随肌红蛋白尿的肾功能降低的情况。持续高热，有发展恶化为意识障碍、呼吸困难、循环衰竭、脱水症状及急性肾竭而死亡的情况。
2）迟发性运动障碍(不足0.1-5%)：长期给药会出现嘴部的不随意运动，停药后仍然可能持续，因此要充分观察，必要时进行适当的对症处置。
3）麻痹性肠梗阻（发生率不明）：引起肠麻痹(食欲不振、恶心、呕吐、明显便秘、腹部饱胀或弛缓以及肠内物质的滞留等症状)，会发展为麻痹性肠梗阻，因此出现肠麻痹时，应停药。由于本品在动物实验(狗)中具有止吐作用，考虑到会使恶心、呕吐反应不显现，应加以注意。
4）抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)(不足0.1-5%)：出现过伴有低钠、低渗血症，尿中钠排泄量增加，高渗尿，惊厥，意识障碍等的抗利尿激素分泌失调综合征，应停药并进行适当的处置，如限制摄取水分等。有报导抗精神病药的大剂量、长期给药是出现SIADH的危险因素。
5）惊厥(发生率不明)：出现过惊厥，在认为异常时，停药并给予适当的处置。
6）横纹肌溶解症(发生率不明)：出现过横纹肌溶解症，如出现肌肉痛、无力、CK(CPK)上升、血中及尿中肌红蛋白上升等情况时，应立即停药，并给予适当的处置。应注意避免横纹肌溶解症引起的急性肾竭发生。
7）中枢神经系统反应：头晕、嗜睡、失眠、癫痫、锥体外系反应、激越、狂躁、谵妄等。此外还有一些严重不良反应，如粒细胞缺乏症、糖脂代谢异常。
a.白细胞减少/粒细胞缺乏症：潜在致白细胞减少/粒细胞缺乏症风险。临床医师应仔细询问患者的既往病史，有骨髓抑制或白细胞减少者禁用或慎用此类药品。应严格按照说明书的要求，在用药前、治疗中及停药后监测患者血白细胞及中性粒细胞计数，确保用药安全。提醒患者密切关注相关症状，如果出现发烧、虚弱、嗜睡、咽喉痛等，应及时就诊。
b.糖脂代谢异常：可致患者血脂升高、体重增加、血糖升高或者糖尿病风险。医生在处方此类药品时，应了解患者糖尿病、高血脂病史，掌握患者高血糖、高血脂的风险因素，必要时监测患者血糖、血脂及体重指标，如出现相关异常，及时采取措施，确保用药安全。提醒患者密切关注自身体重及高血糖症状（如烦渴、多尿、多食、乏力等），如有不适，及时就诊。
药物相互作用[2]
哌罗匹隆和其他药物主要通过代谢环节发生相互作用。体外研究肝微粒体酶在哌罗匹隆分别和二环己丙醇、氟硝西泮、氟哌啶醇以及安定合用时的变化情况，发现当服用以上这些药物100 mg· mL-1 ，哌罗匹隆的代谢物的量减少到45% ～ 73%；而服用<1 mg· mL-1时，哌罗匹隆代谢物的量没有明显变化。表明这些药物可能作用于哌罗匹隆的代谢过程。
研究表明，PER和低剂量卡马西平合用，不仅能治疗精神分裂症状，而且有效抑制锥体外系症状的产生。主要原因可能是卡马西平是CYP3A4酶的诱导剂，而此酶是PER的主要代谢酶。因此，卡马西平影响了PER的主要代谢途径，合用时，加速PER的代谢，母药浓度减少，而活性代谢物ID-15036 的血药浓度增加。研究表明，CYP2D6抑制剂奎尼丁对PER代谢影响不显著；CYP2C8抑制剂槲皮素和CYP3A4抑制剂酮康唑呈浓度依赖性的减少PER经人肝微粒体酶的代谢。10 mmol的槲皮素抑制了PER代谢的近60%，当PER与槲皮素和酮康唑合用时，要注意调整剂量。
注意事项[3]
下列情况慎用：
（1）肝、肾损害患者（发现肝、肾损害动物（大鼠）模型中本品的血药浓度升高）；
（2）患有心血管疾病、低血压或怀疑患有这些疾病的患者（有时会出现一过性低血压）；
（3）帕金森氏症患者（可能会加重锥体外系症状）；
（4）癫痫等痉挛性疾病患者或有既往病史患者（可能会降低痉挛阈值）
（5）药物过敏症患者；
（6）伴有脱水、营养不良状态等的身体疲弱患者（易引起恶性综合征）；
（7）有既往自杀企图和自杀念头的患者（可能会使症状恶化）；
（8）有糖尿病或既往史的患者、或者有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危险因素的患者（出现过血糖值上升）。
需注意事项：
(1)由于伴随恶性综合征出现的CK(CPK)上升、且有本品使CK(CPK)升高的情况，在充分观察认为有异常的情况下，进行中止给药等适当的处置。在其他抗精神病药物中，也有剂量的急剧增加导致出现恶性综合征的报导；
(2)由于本品可能引起困倦，导致注意力、集中力及反射运动能力等降低，注意不要让正使用本品的患者从事驾驶等伴有危险的机械操作；
(3)由于本品会导致兴奋、运动失调、紧张和冲动控制障碍等阳性症状加重，需注意观察，一旦出现症状恶化，需采取适当处理，采用其他治疗措施；
(4)由于本品在动物(犬)实验中具有止吐作用，可能会掩盖其他药物中毒或肠梗阻、脑瘤等疾病引起的呕吐症状，应加以注意；
(5)由于食物可影响本品的吸收，建议餐后服用(空腹时给药的吸收情况较进食后给药低)；由于本剂易被肝酶代谢，血中浓度易于变化，特别是在肝和肾损害的患者、高龄患者、与大环内酯类抗生素等代谢抑制剂并用的患者体内，有血药浓度升高的可能，因此要充分观察，慎重给药。
(6)有报道服用本品治疗时曾发生不明原因的猝死。伴有老年痴呆症的精神行为患者死亡率增高风险。国外文献报道对认知障碍有关的精神病高龄患者的17例临床试验中，与本药同类的非典型抗精神病药物组的死亡率比安慰剂组高1.6-1.7倍。
(7)动物(雌性大鼠)的慢性毒性试验结果表明，1mg/kg以上的剂量可致骨量(骨密度)减少，病理显示骨量减少。这些发现被认为是由于催乳激素上升而引起的雌激素分泌受到抑制所致，其他抗精神病药(氟哌啶醇等)中也有同样的现象。
制备[1]
1）顺-N- 4- 溴丁基- 六氢邻苯二甲酰亚胺(4) 的制备
将46.5 g ( 0.304 mol) 顺- 六氢邻苯二甲酰亚胺( 2) 溶于250 mL N，N- 二甲基甲酰胺中，加入12.8 g( 60%，0.32 mol) 氢化钠，室温搅拌1 h，加入328.5 g( 1.52 mol) 1，4- 二溴丁烷( 3) ，室温搅拌5 h，加水，甲苯提取，蒸馏回收甲和1，4- 二溴丁烷后得85 g化合物4，含量>98% (HPLC) ，收率97.7%。
2）3- ( 哌嗪- 1- 基) - 1，2- 苯并异噻唑( 9) 的制备
将60 g( 0.354 mol) 3- 氯- 苯并异噻唑( 7) ，120 g( 1.395 mol) 哌嗪和60 g ( 0.76 mol) 吡啶混合，回流反应10 h，加入甲苯，过滤，甲苯层用水洗，无水硫酸镁干燥，蒸馏得粗品，用乙酸乙酯重结晶得55.3 g化合物9，m.p.90～92℃，含量98.8% ( HPLC) ，收率71.4%。
3）哌罗匹隆游离碱( 8) 的制备
将20.3 g( 92.6 mmol) 化合物9，32 g( 11.1 mmol)化合物4、15.3 g( 11.1 mmol) 碳酸钾、2.3 g( 1.4 mmol)碘化钾加入到500 mL 圆底瓶，搅拌加热至90℃，反应12 h，冷却至室温，过滤，滤液倒入水中，用甲苯提取，饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，蒸馏回收甲苯，蒸干得37.5 g 哌罗匹隆游离碱( 8) ，收率94.8%。
4）盐酸哌罗匹隆水合物( 1) 的制备
将37.5 g 哌罗匹隆游离碱( 8) 用异丙醇溶解，搅拌下室温滴加浓盐酸，有固体生成，pH 值1~2，室温搅拌1 h，冷却至10℃以下过滤，粗品用80%的异丙醇重结晶，60℃红外干燥得39.9 g 盐酸哌罗匹隆水合物(1) ，m.p.190～193℃，含量99.4% ( HPLC) ，收率86.4%。
主要参考资料
[1] 盐酸哌罗匹隆的合成工艺改进
[2] 非典型抗精神病药———哌罗匹隆
[3]盐酸哌罗匹隆片说明书