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盐酸贝尼地平的制备及药理作用

发布日期:2019/2/22 10:15:53

背景及概述[1][2]

盐酸贝尼地平属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂,能高效、特异性地与二氢吡啶类受体结合部位结合,对Ca2+通道有高效、特异性的抑制作用。贝尼地平不仅对肌肉型(L型)Ca2+通道有抑制作用,还对电压依赖型N型和T型Ca2+通道也有抑制作用,是目前唯一对上述三种通道均有作用的钙离子拮抗剂。另外,贝尼地平尚有对细胞膜的高亲和作用、血管选择性作用和肾保护作用,是一种理想的、安全有效的抗高血压和治疗肾实质性高血压、心绞痛等疾病药物。      

制备[1]

盐酸贝尼地平制备工艺如下:

(1)在超声条件下,使二氢吡啶主环[化学名:(2,6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二羧酸单甲酯]均匀分散于适量的N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷的混合溶剂中,所得混悬液在冰浴冷却下加入反应量的氯化亚砜,搅拌得澄清溶液,得主环的单氯酰化物[单氯酰化2,6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二羧酸单甲酯]。

(2)不在超声条件下,加入反应量的哌啶(醇)侧链[1‑苄基‑3‑羟基哌啶],并继续反应若干时间。

(3)反应液经水和或饱和食盐水洗涤若干次后,回收溶剂,得盐酸贝尼地平的粗晶(含盐酸贝尼地平α‑异构体、β‑异构体及其它有关物质)。

(4)将盐酸贝尼地平的粗晶(由上述反应制得,或由其它合适的反应路线制得)溶于适当的单一或混合溶剂,用适当强度的超声波作用若干时间,通过一次或多次结晶,直接获得淡黄色α‑盐酸贝尼地平的粉末状结晶,纯度超过98.6%(HPLC面积归一法)。

药理作用 [2]

本品是一种二氢吡啶类钙拮抗剂,与细胞膜电位依赖性钙通道的DHP结合部位相结合,抑制钙离子内流,从而扩张冠状动脉和外周血管。

另外,本品在细胞膜的分布较多,主要是进入细胞内与DHP结合部位相结合。此外,通过研究离体血管收缩抑制作用和DHP结合部位亲和性等,证明本品与DHP结合部位的结合性强且解离速度非常缓慢,所以显示持续药理作用,而与血药浓度无相关性。

(1)降压作用

对自发性高血压大鼠、DOCA-食盐高血压大鼠、肾性高血压犬经口给予本品,显示缓慢而持续的降压作用。长期给药不产生耐药性。原发性高血压患者口服本品1日1次时,不影响血压的日内变动,在24小时内显示稳定的降压效果。

(2)抗心绞痛作用

本剂对实验性心绞痛模型(大鼠)及狗冠状动脉结扎再灌流引起的心功能低下、缺血性心电图变化有显著的改善作用。在给劳累性心绞痛患者口服本品时,显示本品对运动负荷所引起的缺血性变化(心电图ST段降低)具有改善作用。

(3)保护肾功能作用

对肾功能不全模型(肾切除5/6)自发性高血压大鼠连续经口给予本品时,在显示降压作用的同时改善肾功能。原发性高血压患者口服本品时,可见到肾血流量显著增加。高血压合并慢性肾功能不全的患者口服本品后,肌酐清除率及尿素氮清除率显著增加,显示肾功能保护作用。

药代动力学[2]

1.吸收

本品口服后吸收较快,健康成人口服给药(2,4,8)mg后约1小时血药浓度达峰值,半衰期为1-2小时。药代动力学结果见下表:(详见说明书)

2.分布

1)体内组织的分布(参考:大鼠的数据)

大鼠经口给予14C-盐酸贝尼地平1mg/kg后,贝尼地平主要分布于肝脏、肾脏、肾上腺、颌下腺、肺、垂体、胰腺中、而脑、脊髓、睾丸中的分布较少。

2)分布(参考:大鼠的数据)详见说明书。

3)蛋白结合率(详见说明书表)。

3.代谢。通过对人的血浆、尿中的检出代谢物以及对动物的代谢研究认为:人的代谢反应主要为脱去3位侧链的苄基(N-脱烷化),水解3位的1-苄基-3-哌啶酯及5位的甲酯,氧化二氢吡啶环,氧化2位的甲基。

4.排泄(参考在英国的试验结果)

西欧健康成年男子5名,单次口服14C-盐酸贝尼地平8mg时,累积放射能排泄率,在给药后48小时内尿中排泄量为总给药量的约35%,粪中排泄约为36%,给药后120小时内尿中排泄为36%,粪中排泄约为59%。

临床应用和适应症[2]

原发性高学压。

药物相互作用[2]

1.其它降压药:降压作用增强,可能引起血压过度降低。

2.地高辛:抑制肾小管的地高辛分泌,使血中地高辛浓度上升。有可能引起洋地黄中毒。

3.西咪替丁:西咪替丁抑制肝微粒体的钙拮抗剂代谢酶,同时降低胃酸,增加药物吸收。有可能使血压过度降低。

4.利福平:利福平诱导肝脏的药物代谢酶,促进钙拮抗剂代谢,可降低贝尼地平的血药浓度,使降压作用减弱。

5.柚子汁:柚子汁抑制本品在肝脏的代谢,使本品的血药浓度升高。有可能使血压过度降低。

主要参考资料

[1] CN201110096840.9 一种制备高纯度盐酸贝尼地平的方法

[2] 盐酸贝尼地平片说明书

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