背景及概述
依托昔布是默克公司开发的一种 COX-2 抑制剂,临床主要用于抗炎镇痛。通过6-甲基烟酸甲酯或者6-甲基烟酸合成。现有合成6-甲基烟酸的方法是以2-甲基-5-乙基吡啶为原料,经高锰酸钾、硝酸、或臭氧、氧气氧化制得[1]。本文以哌啶及氰乙酰胺为起始物料，制备6-甲基烟酸。合成反应式如下图：
图1 6-甲基烟酸的合成反应式
实验操作：
方法一、
3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮的合成
在1000ml反应瓶中投入71g甲醇钠,400ml甲苯,冷却至12℃,滴加69g丙酮和88g甲酸乙酯的混和液,滴完后室温搅拌2小时,用300ml和200ml水各洗一次,弃甲苯,合并水层,再加入冰乙酸 21.5g,哌啶 16.3g,氰乙酰胺100g升温回流2h后,盐酸调节pH为5.5,冷却,过滤,水洗,烘干,可得3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮89g,色谱纯度(HPLC)大于 99%。
2-氯-6-甲基烟酸的合成
在1000ml反应瓶中投入360ml(3.9mol)三氯氧磷,73.5g(0.55mol)3-氰基-6-甲 基-2(1H)吡啶酮,加热回流 2.5h后,回收三氯氧磷,将反应液倾入含 60g氢氧化钠的水中分解,冷却,过滤,水洗。将所得沉淀湿品投入另一 1000ml 反应瓶,加入 300ml 水,36g氢氧化钠,搅拌溶解,加热,于82℃保温 6h,冷却到 42℃,用浓盐酸调节 pH = 7,加入15g 活性炭脱色 0.5h,过滤,滤液升温,于62℃滴加浓盐酸至 pH = 2.0,保温 0.5h 后冷却,过滤,水洗,烘干得类白色粉末 72g,色谱纯度(HPLC)大于 99%。
6-甲基烟酸的制备
在1000ml高压釜中投入103g(0.60mol)2-氯-6-甲基烟酸,500ml水,25g NaOH,10%的Pd(C)8g,于65℃通氢气0.7MPa,搅拌反应至HPLC显示原料消失,过滤,浓缩至180ml,冷却,过滤,水洗,烘干,可得 6-甲基烟酸69g,色谱纯度(GC)大于 98%。
方法二、
在1000ml反应瓶中投入200g6-田基烟酸甲酯,500ml甲醇,滴加60g NaOH的 130ml水溶液,常温搅拌过夜,然后用盐酸中和,浓缩甲醇至尽,掺入水150ml,于50℃滴加约110ml盐酸调节pH为2.1,冷却,过滤,水洗,烘干,可得6-甲基烟酸140g,色谱纯度(HPLC)大于99%。
参考文献
[1]US2002/49316 A1, 2002 ;