丹参酮 IIA 衍生物治疗新冠肺炎的研究探讨

2023/5/25 11:39:47 作者:小满

丹参作为中药应用于临床有2000多年的历史,丹参酮ⅡA是丹参中脂溶性成分之一,是含量最丰富、分子结构最具代表性的丹参酮,表现出多种药理作用。20世纪70年代,我国植物化学家钱名堃等基于丹参酮ⅡA良好的心血管药理作用,但肠道吸收差、临床起效慢等特点,创新性地通过磺化反应合成得到了丹参酮ⅡA磺酸钠(STS),是近年来被逐渐应用于临床的一种单体药物,不仅在心绞痛、冠心病等疾病治疗中取得了良好成效,同时因其具有良好的抗炎作用,还被用于重症肺炎治疗中。

新型冠状病毒(简称新冠病毒)爆发以来,据流行病学观察和临床指南统计,感染新冠肺炎的患者常具有以下症状和体征:乏力、发热、干咳、咳痰、咽痛、头痛、肌肉痛或者关节痛、寒战、恶心呕吐以及呼吸困难等。部分感染患者出现C-反应蛋白 (CRP)、白细胞介素-6(IL-6)等炎性因子的升高。新冠病毒侵袭的人体器官中,肺细胞可能是感染期间的主要靶细胞,肺被列为具有最高的感染风险,如图1。

图1:与新冠病毒感染相关器官,红色为高危脆弱器官/灰色为低危器官

图1:与新冠病毒感染相关器官,红色为高危脆弱器官/灰色为低危器官

新冠肺炎临床研究方案

2020年早期新冠肺炎患者共80例,采用丹参酮IIA磺酸钠(STS)进行探索研究。随机分为对照组和观察组,对照组予以对症支持治疗,包含吸氧、补液、抗炎、抗病毒等,观察组在对照组基础上联合丹参酮IIA磺酸钠60mg/d,治10d。

新冠肺炎临床研究结果

1.临床症状和肺功能指标

临床研究显示,新冠肺炎患者治疗10天后,发热、咳嗽等临床症状明显改善,联合丹参酮 IIA 磺酸钠(STS)治疗的总有效率显著高于对照组。

肺功能观察指标显示,新冠肺炎患者治疗10天后,用力肺活量 (FVC)、第1s 用力呼气容积 (FEV1)、第 1s 用力呼气容积与用力肺活量比值 (FEV1/FVC)等指标显著改善,联合丹参酮 IIA 磺酸钠(STS)治疗后患者的肺功能指标改善水平显著优于对照组。

基础研究显示,丹参酮IIA磺酸钠(STS)可抑制香烟烟雾(CS)暴露和脂多糖(LPS)刺激小鼠气道上皮杯状细胞化生和气道黏液高分泌,如图2。丹参酮IIA磺酸钠(STS)显著减少糖原染色(PAS染色)气道上皮杯状细胞的面积,如图2左上。

图2:气道上皮杯状细胞化生的比较

图2:气道上皮杯状细胞化生的比较

注:图2左上:PAS染色气道上皮杯状细胞的面积比较,图2右上:CS+LPS,模型组,图2左下:CS+LPS+STS,丹参酮IIA磺酸钠(STS)处理组(10mg/kg/d,5d),图2右下:CS+LPS+DEX,地塞米松(DEX)处理组(1mg/kg/d,5d)

以上临床研究和基础研究共同验证了丹参酮IIA磺酸钠(STS)可以显著改善肺功能,缓解新冠肺炎患者发热、咳嗽等临床症状。

2.炎症因子

临床研究显示,新冠肺炎患者治疗10天后,联合丹参酮 IIA 磺酸钠治疗显著降低患者的白介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)等炎症指标,减轻机体的炎症水平。

基础研究显示,丹参酮IIA减轻LPS诱发的小鼠炎症,镜下可见对照组(Ctr,图3左)小鼠肺泡结构完整,间质较薄,未见明显的炎性细胞浸润。LPS组(图3中)小鼠肺组织排列紊乱、可见肺泡内水肿、细胞坏死、间质内炎性细胞明显浸润和间隔增厚等病变。经过丹参酮IIA处理(2mg/kg/d,3周)(LPS+TanIIA,图3右)明显改善小鼠肺泡内水肿、细胞坏死和炎性细胞浸润。

图3: 肺组织炎症表达

图3: 肺组织炎症表达 

丹参酮IIA磺酸钠(STS)通过抑制 NF-κB 减轻炎症、抑制氧化应激和增强线粒体自噬等,减轻了细胞损伤和慢性阻塞性肺疾病病情恶化。丹参酮IIA磺酸钠(STS)抑制香烟烟雾提取物(CSE)暴露和LPS刺激的气道上皮细胞产生IL-6和IL-8,如图4。

图4:气道上皮细胞产生炎症因子的比较

图4:气道上皮细胞产生炎症因子的比较

注:CSE:香烟烟雾提取物,LPS:脂多糖,STS:丹参酮IIA磺酸钠(10mg/kg/d,5d ),DEX:地塞米松(1mg/kg/d,5d )

以上临床研究和基础研究共同验证了丹参酮IIA磺酸钠(STS)可以显著降低炎症,减少肺泡内炎性细胞浸润,减轻肺损伤。

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