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3-氨基四氢呋喃-3-羧酸的应用

发布日期:2019/3/13 10:19:05

背景及概述[1][2]

3-氨基四氢呋喃-3-羧酸为羧酸类化合物就,可用于合成医药中间体。

制备[1]

3-氨基四氢呋喃-3-羧酸的合成路线如下所示:

应用[2]

Alexandre V. Ivachtchenko等人基于SAR设计合成了一系列新一代小分子丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂,含有2-吡咯烷-2-基-5- {4- [4-(2-吡咯烷-2-基-1,1-咪唑-5-基)丁-1,3-二炔基]苯基} -1H-咪唑核心,可用于报道的NS5A抑制剂的研究。其中3-氨基四氢呋喃-3-羧酸可用于合成化合物13c、13d。

序列1

步骤1

N-Moc-氨基酸22a-f通过相应的氨基酸和氯甲酸甲酯在碱性条件下反应获得。

序列2

步骤1:将甲基锂溴化锂配合物(1.5M)的乙醚溶液加入到溶于40mL乙醚中的5.83g(30mmol)1,4-双(三甲基甲硅烷基)丁-1,3-二炔15的氩气氛溶液中(aa)在激烈的搅拌下。将反应混合物在室温下连续搅拌15小时,然后在冰浴中冷却并用40mL饱和NH4Cl溶液淬灭。将有机层用盐水洗涤,用Na2SO2干燥,并在旋转蒸发仪中真空蒸发溶剂得到产品。

步骤2:将(S)-2- [5-(4-碘苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯14a46(8.8g,20mmol),三乙胺(20mL),Pd(PPh)4将(1.16g,1mmol)和CuI(0.19g,1mmol)加入到溶解在THF(70mL)中的液体残余物16的溶液中。将所得混合物在aa下在40℃下搅拌15小时。然后,将混合物通过硅藻土过滤,旋转蒸发,并在SiO2上进行柱色谱(洗脱液=氯仿:丙酮15:1),得到17a。 LC-MS分子离子峰为434(M + H)+

步骤3:将碳酸钾(K2CO3)(7.04g,51mmol)加入到化合物17a(7.36g,17mmol)的THF(120mL)和甲醇(120mL)溶液中,并将反应混合物在aa下搅拌2小时。然后过滤并旋转蒸发。最终产品。

步骤4:将(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(19a)10(6.17g,17mmol)在三乙胺(20mL)中与Pd(PPh)4(0.93g,0.8mmol)和CuI(0.15g,0.8mmol)的混合物将加入到溶解在THF(60mL)中的所得化合物18a的溶液中。然后将所得混合物在aa下在40℃下搅拌15小时。反应完成后,过滤混合物,用氯仿:甲醇3:1溶液洗涤沉淀物,旋转蒸发滤液,将残余物在100mL甲醇中煮沸。然后将混合物冷却至室温并在冰箱中搅拌4小时。然后滤出形成的沉淀物(化合物20a),用冷甲醇和乙醚洗涤,并在空气中干燥。

所需产物,[2-((S)-2- {5- [4-(4- {2-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基] -3H-叔丁酯获得-咪唑-4-基} -丁-3,3-二炔基)-苯基] -1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-基)- 羧酸酯(20a)。 LC-MS分子离子峰为597(M + H)+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.67,12.73(2s,0.2H),12.21,12.28(2s,0.9H),11.94,12.01(2s,0.9H),7.77(m,2H),7.55( m,3.7H),7.35(m,0.3H),4.77(m,2H),3.51(m,2H),3.34(m,2H),2.18(m,2H),1.95(m,3H),1.84 (m,3H),1.39(s,7.5H),1.14,1.17(2s,10.5H)。

步骤5:将盐酸(HCl)(4M,25mL)滴加到化合物20a(5.78g,9.7mmol)的二恶烷(25mL)溶液中。然后将所得混合物搅拌15小时。滤出形成的沉淀,用乙醚洗涤,真空干燥,得到5- [4 -((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-丁-1,3-二炔基苯基] -2- [(S)-吡咯烷-2-基] -1H-咪唑四盐酸盐(21a)。产量5.04g(96%)。 LC-MS分子离子峰为397(M + H)+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.38(br s,1H),10.27(br s,1H),9.86(br s,1H),9.22(br s,1H),8.18(s,1H),7.98(d,J = 8.0 Hz,2H),7.80(s,1H),7.70(d,J = 8.0 Hz,2H),5.02(m,1H),4.74(m,1H),3.45(m,1H)),3.37(m,1H),3.29(m,2H),2.47(m,2H),2.35(m,1H),2.17(m,2H),2.09(m,1H),2.00(m,2H) 。

步骤6:一般/典型程序:N-​​Moc-氨基酸22a f(0.283mmol),1-羟基-7-氮杂苯并三唑(40mg,0.295mmol)和EDAC(53mg,0.277mmol)在乙腈(1mL)中的混合物)在冰箱中搅拌1小时,然后加入化合物21a(64mg,0.118mmol)和DIPEA(61mg,0.472mmol,82mL),并将所得混合物在冰箱中连续搅拌15小时。将混合物旋转蒸发,溶解在二氯甲烷中,用5%Na2 CO3溶液洗涤两次,用Na2SO4干燥,再次旋转蒸发,并进行HPLC。

然后按照上述方法将化合物13a-f容易地转化成相应的盐组合物,并通过加入丙酮将其分离为二盐酸盐(13a- f·2HCl)。13d的合成参照上述操作。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ14.56(br s,1.8H),8.18(m,2.7H),7.99(d,J = 8.0Hz,2H),7.88(br s,1.3H),7.77 (d,J = 8.0Hz,2H),5.71(m,0.03H),5.44(m,0.06H),5.18(m,0.96H),5.04(m,0.94H),4.16(m,2H), 3.77(m,8H),3.59(m,8H),2.34(m,3H

主要参考资料

[1] Tetrahedron Letters, 30(10), 1181-4; 1989

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 57(18), 7716-7730; 2014

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