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氯噻酮的作用

发布日期:2019/3/14 15:00:32

背景及概述[1][2]

高血压是心脑血管疾病最主要的危险因素,可引起脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症,致残率与致死率极高。我国人群高血压患病率不断增长,目前全国高血压患者至少有2亿,控制高血压可预防心脑血管疾病及死亡。噻嗪类利尿剂作为抗高血压一线药物,在这一类药物中并没有区分噻嗪类利尿剂疗效的差异。氯噻酮和氢氯噻嗪是这一类药物中较常使用的利尿剂,在高血压指南和概略中认为在治疗高血压时这两种药物可以相互交换使用。但在临床实际应用中,氯噻酮远没有氢氯噻嗪应用广泛。最近,二者疗效的差异性研究引起了越来越多研究者的关注。一些实验数据 直接或间接的表明,氯噻酮在减少心血管事件、抗高血压方面的疗效要优于氢氯噻嗪。氯噻酮药物主要用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠滞留。可单独或与其他降压药联合应用,主要用于治疗原发性高血压。

用法用量[3]

片剂:50mg、100mg。

成人:口服,治疗水肿性疾病:每次25~ 50mg,每日1次或隔日1次。严 重者可增至每日或隔日150~ 200mg。当肾脏疾病肾小球滤过率低于每分钟10ml时,用药间隔应在24~48小时。

治疗高血压:每日25~ 100mg,1次服用或隔日1次,并依降压效果调整剂量。与其他降压药联合应用可以用较小剂量,每日12.5~25mg。

小儿:口服。按体重2mg/ kg,每日1次,1周连服3日,并根据疗效调整剂量

作用和用途[3]

为非噻嗪类利尿药。是磺酰胺衍生物,作用与氢氯噻嗪相似。口服吸收不规则,主要与红细胞内碳酸酐酶结合,而与血浆蛋白结合很少,严重贫血时与血浆蛋白(主要是白蛋白)的结合增多。口服2小 时起作用,达峰时间为2小时,作用持续时间为24~72小时。t1/2 为35~50小时,半衰期和作用持续时间显著长于其他噻嗪类药物的原因,是由于本品主要与红 细胞碳酸酐酶结合,故排泄和代谢均较慢。可通过胎盘,也可从乳汁中分泌。主要以原形从尿中排泄,部分在体内被代谢,由肾外途径排泄,胆道不是主要的排泄途径。

氯噻酮主要用于各种疾病所致水肿,也可与降压药合用以治疗高血压。

药代动力学[1]

口服吸收不完全,主要与细胞内碳酸酐酶结合,而与血浆蛋白结合很少,严重贫血时与血浆蛋白(主要是白蛋白)的结合增多。口服2小时起作用,达峰时间为2小时,作用持续时间为24~72小时,半衰期为35~50小时,本药半衰期和作用持续时间显著长于其他噻嗪类药物的原因,是由于本药主要与红细胞碳酸酐酶结合,故排泄和代谢均较慢。主要以原形从尿中排泄,部分在体内被代谢,由肾外途径排泄,胆道不是主要的排泄途径。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收,从而增加远端小管和集合管的Na离子与K离子交换,K离子分泌增多。本类药物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性,故能解释其对近端小管的作用。本类药还能抑制磷酸二酯酶活性,减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗,从而抑制肾小管对Na离子、Cl离子的主动重吸收。除利尿排钠作用外,可能还有肾外作用机制参与降压,可能是增加胃 肠道对Na离子的排泄。对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响,由于肾小管对水,Na离子重吸收减少,肾小管内压力升高,以及流经远曲小管的水和Na离子增多,刺激致密斑通过管-球反射,使肾内肾素、血管紧张素分泌增加,引起肾血管收缩,肾血流量下降,肾小球入球和出球小动脉收缩,肾小球滤过率也下降。

不良反应[2]

氯噻酮可导致水电解质紊乱、低钾、低镁血症,表现为口干、恶心、呕吐、极度疲乏无力、肌肉痉挛、肌痛和腱反射消失。还可导致糖耐量下降,增加高血压患者的胰岛素抵抗。长期用药可导致血胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高,高密度脂蛋白降低,有促进动脉粥样硬化的可能。能干扰肾小管排泄尿酸,少数可诱发痛风发作。氯噻酮引起的水电解质紊乱具有剂量相关性。

注意事项[4]

1)交叉过敏:与磺胺类药物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制剂有交叉过敏。

2)对诊断的干扰:可致糖耐量减低、血糖、尿糖、血胆红素、血钙、血尿酸、血胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白浓度升高,血镁、钾、钠及尿钙降低。

3)下列情况慎用:①无尿或严重肾功能减退者(GRF<20ml/min),因本类药效果差,应用大剂量时可致药物蓄积,毒性增加;②糖尿病;③高尿酸血症或有痛风病史者;④严重肝功能损害者,水、电解质紊乱可诱发肝昏迷;⑤高钙血症;⑥低钠血症;⑦红斑狼疮,可加重病情或诱发活动;⑧胰腺炎;⑨交感神经切除者(降压作用加强);⑩有黄疸的婴儿。

4)随访检查:①血电解质;②血糖;③血尿酸;④血肌酐,尿素氮;⑤血压。

5)应从最小有效剂量开始用药,以减少副作用的发生,减少反射性肾素和醛固酮分泌。

6)有低钾血症倾向的患者,应酌情补钾或与保钾利尿药合用。每日用药一次时,应在早晨用药,以免夜间排尿次数增加,间歇用药(非明日用药)能减少电介质紊乱发生的机会。

孕妇及哺乳期妇女用药[4]

1)能通过胎盘屏障,对妊娠高血压综合征无预防作用,故孕妇使用应慎重。

2)哺乳期妇女不宜服用。

药物相互作用[4]

1)肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素、两性霉素B(静脉用药)能降低药的利尿作用,增加发生电解质紊乱的机会,尤其是低钾血症。

2)非甾体类消炎镇痛药尤其是吲哚美辛,能降低本药的利尿作用,与前者抑制前列腺素合成有关。

3)与拟交感胺类药物合用,利尿作用减弱。

4)考来烯胺(消胆胺)能减少胃肠道对本药的吸收,故应在口服考来烯胺1小时前或4小时后服用本药。

5)与多巴胺合用,利尿作用加强。

6)与降压药合用时,利尿降压作用均加强。(与钙拮抗剂合用时减弱)。

7)与抗痛风药合用时,后者应调整剂量。

8)使抗凝药作用减弱,主要是由于利尿后机体血浆容量下降,血中凝血因子水平升高,加上利尿使肝脏血液供应改善,合成凝血因子增多。

9)降低降糖药的作用

10)洋地黄类药物、胺碘酮等与本药合用时,应慎防因低钾血症引起的副作用。

11)与锂制剂合用,因本类药物可减少肾脏对锂的清除,增加锂的肾毒性。

12)乌洛托品与本药合用,其转化为甲醛受抑制,疗效下降。

13)增强非去极化肌松药的作用,与血钾下降有关。

14)与碳酸氢钠合用,发生低氯性碱中毒机会增加。

主要参考资料

[1] CN201610255816.8 一种氯噻酮药物中间体2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法

[2] 氯噻酮和氢氯噻嗪应用比较的研究进展

[3] 实用药物手册

[4] 氯噻酮说明书

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