背景技术
瑞戈非尼(regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德国Bayer Healthcare Pharma公司开发，于美国FDA批准上市，商品名为Stivarga，是一种具有口服活性、多靶点、广谱的新型二苯脲类酪氨酸激酶抑制剂，可抑制包括VEGFRI-2、PDGFR-β、FGFR1、KIT等激酶，从而发挥抗肿瘤作用，临床上用于治疗转移性结肠直肠癌。
目前，关于瑞戈非尼的合成主要包括以下几种方案：
技术方案1：刘亚方等(精细化工中间体，2012,42(6),31-34页)公开了一种制备瑞戈非尼的方法，具体为：
在该合成路线中，步骤1的反应液纯度低(50％以下)，杂质多，导致最终瑞戈非尼成品里的杂质较多，容易超标，而其中间体更是需要柱层析才能除去杂质，不利于工业化生产。
技术方案2：王亚博(中国抗生素杂质，2015年8月第40卷第8期，590-592)公开了一种制备瑞戈非尼的方法，具体为：
该方法以对氨基苯磺酸为初始原料，经重氮化、偶合、还原、亲核取代及CDI缩合反应制得瑞戈非尼，但该方法收率一般，整个工艺耗时非常长，操作繁琐，并且N,N’-羰基二咪唑价格较高，在湿度高的环境下不稳定，遇水在数秒内即被水解并释放出二氧化碳，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体，同时其合成也需要使用光气，不利于工业化生产。
技术方案3：中国专利CN106083711A公开了一种瑞戈非尼的合成方法，具体为：
该方法以4-氯-3-(三氟甲基)苯胺与氯甲酸苯酯发生酰胺化反应后，再与4-氨基-3-氟苯酚发生酰胺化反应，然后与起始物料4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺发生烷基化反应，最后重结晶得瑞戈非尼。但该法总体收率较低，在成醚反应中用到难以回收的N,N-二甲基甲酰胺，合成成本较高，污染较大，并且氯甲酸苯酯的合成产率较低，同时产物的纯化还需要柱层析分离方法，经济性太差；该合成过程虽然避开使用三光气，但原料氯甲酸-2-硝基苯酯和氯甲酸苯酯不稳定且具有腐蚀性，对设备具有一定的损害，工业生产危险巨大，且对环境不友好。另外，其所得产物瑞戈非尼一水合物稳定性较差，在有机溶剂中极易失去结晶水变成溶解性更差的瑞戈非尼游离碱，再加上瑞戈非尼一水合物的吸湿性较大，稳定性较差。
因此，迫切需要一种操作简单、收率高、杂质含量低、性质稳定的瑞戈非尼水合物的制备方法。
制备方法
一种瑞戈非尼水合物的制备方法，所述瑞戈非尼水合物由4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺缩合得瑞戈非尼中间体1，再加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯缩合、成盐反应制得瑞戈非尼中间体2，最后于碱性丙酮水溶液中游离水合得瑞戈非尼水合物。
进一步地，所述制备方法的反应化学方程式为：
更进一步地，所述制备方法包括以下步骤：
S1、瑞戈非尼中间体1的制备：将4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和甲苯加入反应釜中，109～114℃条件下，回流分水，TLC监控反应完全后，将反应液降温后于旋转蒸发仪减压浓缩，再加入N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺和叔丁醇钾，10～25℃搅拌10～15min，开启加热，45～65min升至97～103℃，HPLC监控反应完全后，加入甲苯、纯化水、冰乙酸，设置温度为70～80℃，保温1～1.5h，加入纯化水，控制温度为35～45℃，加入瑞戈非尼中间体1晶种，降低温度至3～8℃，析晶10～12h，将所得结晶洗涤、干燥、纯化、重结晶、干燥，得瑞戈非尼中间体1；
S2、瑞戈非尼中间体2的制备：将步骤S1所得瑞戈非尼中间体1用四氢呋喃溶解于反应釜中，在氮气保护下，控制温度为20～30℃，加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯溶液，25～30℃反应2.5～3h，加入甲醇，25～30℃反应0.5～1h后加入盐酸，于20～30℃反应3～4h，抽滤、洗涤、干燥，得瑞戈非尼中间体2；
S3、瑞戈非尼水合物的制备：取步骤S2所得瑞戈非尼中间体2加入丙酮和纯化水置于反应釜中，滴加氢氧化钠溶液，35～45℃搅拌至反应液溶清，再加入瑞戈非尼晶种，滴加纯化水后降温至3～8℃，搅拌析晶2～3h，然后离心、洗涤、干燥、溶解、重结晶、干燥，即得。
进一步地，所述步骤S1中4-甲基-2-戊酮和4-氨基-3-氟苯酚的重量比为(2～3):1；所述步骤S1中回流分水的分水量需大于等于305g。
更进一步地，所述步骤S1中TLC监控以石油醚：乙酸乙酯＝2:1做为展开剂，254nm紫外灯显色，生成物斑点大于等于原料斑点时反应完全；所述步骤S1中HPLC监控为取0.1ml反应液，加1滴2M盐酸，用甲醇稀释到1ml，用HPLC检测，当产物峰面积与4-氨基-3-氟苯酚峰面积的比值大于24时，反应完全。
进一步地，所述步骤S1中瑞戈非尼中间体1晶种加入的量为6～8g。
更进一步地，所述步骤S2中4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯溶液为含有30～35％4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的四氢呋喃溶液。
进一步地，所述步骤S3中氢氧化钠溶液的重量百分数为18～25％。
另外的，本发明还提供了一种所述制备方法在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述肿瘤包括肠癌、乳癌、胰癌和非小细胞肺癌。
更进一步地，所述抗肿瘤药物可制成口服剂或注射剂。