瑞戈非尼一水合物的制备方法

2020/3/24 8:40:08

概述[1]

瑞戈非尼是由德国拜耳公司研制开发,商品名“Stivarga”,本品属于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,其主要用于治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。瑞戈非尼是个用于结直肠癌治疗的小分子药物,相比化疗药物,不良反应相对较少,相比单抗药物,价格更低。由于本品是新型的靶向药物,具有口服方便、高效、低毒的特点,对胃肠间质瘤和结直肠癌的治疗效果好,且市场前景良好,临床需求较大。

结构

制备方法[1-2]

方法1:将瑞格菲尼多晶型I400mg溶于丙酮,将溶液过滤。加入水至滤液的1/4直至得到沉淀。将淀过滤,在环境湿度和室温下干燥。制得瑞戈非尼一水合物。

方法2:瑞戈非尼一水合物的制备制备分为以下几步:

步骤1:4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐:

将420g4-氯-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(根据WO2006/034796制备的)于甲苯中的溶液(大约30%w/w)和48.8g乙醇加入至反应烧瓶中。在搅拌以达到反应混合物的温度不超过30℃的程度的条件下加入67.2g乙酰氯。在室温进一步搅拌1.5h之后,将产物滤出,用甲苯(212g)洗涤并减压干燥(30℃,80mbar)。以此方式,得到156g(定量收率)4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐。

步骤2:4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺

向具有搅拌器的反应烧瓶中加入41.4g4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐和作为溶剂的100g甲苯。在加入68.4g水和19.6g氢氧化钠水溶液(45%w/w)之后,将反应混合物搅拌30分钟。将两相分离并弃去水层。将有机层经真空蒸馏浓缩并将甲苯用1-甲基-2-吡咯烷酮(70g)取代,得到4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。向具有搅拌器的第二反应烧瓶中加入26.7g4-氨基-3-氟苯酚和100g4-甲基-2-戊酮。通过加热至回流并额外搅拌1小时,经共沸蒸馏除去水。然后将过量的4-甲基-2-戊酮经真空蒸馏除去并用1-甲基-2-吡咯烷酮(70g)取代以制备含有根据式(III)的亚胺化合物的溶液。向所得反应混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。将反应混合物加热至大约100℃。滴加(在大约70分钟内)123.2g叔丁醇钾于四氢呋喃中的溶液(20%w/w),同时经蒸馏除去四氢呋喃。其后,将反应混合物在100℃搅拌额外的3小时以完成反应。在调节至80℃之后,加入350ml甲苯、392ml水和8g乙酸。将混合物在80℃搅拌10分钟,冷却至50℃并用4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的晶体播种。在冷却至0℃之后,将混悬液搅拌大约30分钟。将产物滤出,用甲醇/水(1:3v/v,144ml)洗涤并减压干燥(30℃,80mbar)。以此方式,得到40.7g(理论值的78%)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺,为棕色晶体。

步骤3:瑞格菲尼一水合物的制备

向具有搅拌器的反应烧瓶中加入20.0g4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺和作为溶剂的180g四氢呋喃。在室温在大约90分钟内滴加18.7g异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯和21.1g甲苯的溶液。将所得溶液搅拌3小时以完成反应。然后将30g四氢呋喃和7.8g甲醇加入至反应混合物中。然后在15分钟内将9.0g乙酰氯滴加至反应混合物中。在额外搅拌大约2小时之后,将混悬液过滤并将固体用四氢呋喃(18.2g)和丙酮(136.4g)洗涤。在40℃将固体加入至丙酮(268.6g)、水(55.8g)和氢氧化钠水溶液(8.2g,45%w/w)的混合物中。将混合物搅拌额外的30分钟。然通过用4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺一水合物的晶体播种引发结晶。在冷却至20℃之后,加入31.6g水。将混悬液冷却至大约3℃并搅拌30分钟。将产物滤出,用丙酮(106g)和水(44g)的冷的混合物洗涤并减压干燥(30℃,80mbar)。以此方式,得到31.8g(理论值的83%)瑞格菲尼一水合物,为白色晶体。

主要参考资料

[1] CN200780037680.24-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物

[2] CN201180019150.1制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法

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