N -BOC- 4 -羰基- L -脯氨酸甲酯在药物合成中的应用
新型Boc保护环丙烷修饰脯氨酸类似物的合成
环丙烷修饰的脯氨酸库的新成员，受Boc保护的5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的Boc衍生物的合成。起始原料（2S，4R）-4-羟脯氨酸（13）转化为N -BOC- 4 -羰基- L -脯氨酸甲酯。然后采用维蒂希反应对14的烯化反应。Tebbe试剂（16）是烯烃化的可能替代品。反应顺利进行，得到（S）-15作为单一对映异构体，收率25%（柱层析后）和>98%ee。[1]
赖氨酸和高谷氨酸构象约束类似物的简单合成
从市售的反式-4-羟基-l-脯氨酸中轻松合成了新型氨基酸反式-4-氨基乙基-L-脯氨酸和反式-4-羧甲基-L-脯氨酸。这些构象受限的L-赖氨酸和L-高谷氨酸类似物是有用的脯氨酸模板氨基酸（PTAA），在蛋白质工程和从头蛋白质设计中具有潜在的应用。
4-羟基-L-脯氨酸盐酸盐（3）转化为其相应的Nα-叔丁氧羰基丙烯酸甲酯4经两次反应，一锅用甲醇HCl处理，然后用Boc酐/二异丙基乙胺处理，总收率91%。反式-N的双相氧化α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸甲酯 4 至 N -BOC- 4 -羰基- L -脯氨酸甲酯5在94%的收率。
氰甲基衍生物7a通过碱性水解1N NaOH定量转化为Boc脱保护的二酸1，随后用TFA处理。该化合物是l-高谷氨酸的约束版本，并且具有与报告值相同的光谱数据。此外，新型反式4-氨基乙基-L-脯氨酸2构象约束的L-赖氨酸类似物的TFA盐也是通过在氧化铂上加氢7a获得的，产率为63%。[2]
2，4-乙脯氨酸的合成
（2S，4R）-4-羟基脯氨酸转化为受保护的衍生物3。氧化生成N -BOC- 4 -羰基- L -脯氨酸甲酯4。研究发现，使用LHDMS作为碱的Wittig-Horner烯化4的产率比近藤等人用于合成类似化合物的Peterson烯化具有更好的5（85%，E / Z混合物）。5的氢化以非对映选择性方式进行，导致6的形成（通过NMR高达84%de）。6中保护基团的变化伴随着后续步骤所需的侧链羧基脱保护， 7 通过混合酸酐还原得醇8。 通过NOESY测量分配分子手性中心的相对构型（观察到吡咯烷部分的2-C H和4-CH之间的相关性）。化合物8经溴化反应得到溴化物9。由KHMDS诱导的9环化反应导致所需的2，4-乙脯氨酸衍生物10a的产率很高，该衍生物通过酸性水解转化为氨基酸1a（盐酸盐）。[3]
抑制剂MRTX1133关键中间体的制备
Xiaolun Wang报道了个非共价的、有效的、选择性的KRASG12D抑制剂MRTX1133的发现和表征，MRTX1133是通过广泛的基于结构的活性改善发现的，并显示在KRASG12D突变异种移植小鼠肿瘤模型中验证有效。
Wenxing Guo等使用现成的N-Boc-反式-4-羟基-l-脯氨酸甲酯（8）作为起始材料。通过氧化得到N -BOC- 4 -羰基- L -脯氨酸甲酯、再还原和脱氧氟化，其二级醇立体中心进行双重转化，提供反式-4-氟-l-脯氨酸（13）。随后通过Seebach的手性再现方法在α-羰基位置引入三碳合成子导致化合物15并以立体选择性方式建立所需的四元中心。(13)最后，脱保护和环化将形成双环核心，在还原后得到最终产物1。1是合成抑制剂MRTX1133关键中间体。[4]
3-亚甲基吡咯烷甲酰羟基氨基衍生物的合成
3-亚甲基吡咯烷甲酰羟基氨基衍生物研究发现P1′和 P3′这些衍生物中的大多数表现出比现有药物更好的体外抗菌活性，可对抗耐药临床分离株，包括MRSA，PRSP和流感嗜血杆菌。
3-亚甲基吡咯烷甲酰羟基氨基衍生物1a-1n的一般合成如图1所示。从N-Boc-反式-4-羟基-l-脯氨酸（2）的甲酯开始。2的Swern氧化得到相应的酮3、N -BOC- 4 -羰基- L -脯氨酸甲酯具有良好的收率。[5]
TfmPro的合成
合成γ-（S）-三氟甲基脯氨酸，如N-Boc（1），其衍生物Ac-TfmPro-OMe（8）用于构象分析，以及短杆菌肽S类似物用于固态19F核磁共振。X射线晶体结构为8（碳-蓝，氧-红，氟-绿，氮-紫）。
简单经济的N-Boc衍生物1的合成，由Qiu&Qing报道，从羟脯氨酸2开始。采用甲酯保护，并以96%的产率获得了受保护的羟脯氨酸。使用氧化铬-吡啶（柯林斯试剂）将羟基转化为N -BOC- 4 -羰基- L -脯氨酸甲酯（4），产率为76%（。对于放大合成，我们改为Parikh-Doering氧化，并将产量提高到4%至90%。[6]
标记物4-OH-4-氘脯氨酸甲酯的合成
通过还原N -BOC- 4 -羰基- L -脯氨酸甲酯合成4-OH-4-氘脯氨酸甲酯，NaBD4还原，然后水解。研究发现，喂食的4-OH-4-在六环肽中无法检测到氘-脯氨酸，这表明4-OH-4-氘脯氨酸不是NRPS生物合成的组成部分。4-OH六环肽中的脯氨酸残基可能在NRPS生物合成或OH-脯氨酸残基是3-OH-脯氨酸（在天然产物中不常见）。[7]
4,4-二氟脯氨酸衍生物的合成
用PDC处理22得到的N -BOC- 4 -羰基- L -脯氨酸甲酯为原料，通过氟化(DAST)合成4,4-二氟脯氨酸衍生物3j13(方案7)。
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参考文献
[1] Tymtsunik A V, Bilenko V A, Ivon Y M, et al. Synthesis of a novel Boc-protected cyclopropane-modified proline analogue. Tetrahedron Letters, 2012, 53(30): 3847-3849.
[2] Barkallah S, Schneider S L, McCafferty D G. Facile syntheses of conformationally constrained analogues of lysine and homoglutamic acid. Tetrahedron letters, 2005, 46(30): 4985-4987.
[3] Grygorenko O O, Komarov I V, Cativiela C. A novel approach to 2, 4-ethanoproline[J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20(12): 1433-1436.
[4] Guo W, Gharbaoui T, Lizza J R, et al. Practical Asymmetric Synthesis of a Bicyclic Pyrrolidinol. Organic Process Research & Development, 2022, 26(10): 2839-2846.
[5] Shi W, Ma H, Duan Y, et al. Design, synthesis and antibacterial activity of 3-methylenepyrrolidine formyl hydroxyamino derivatives as novel peptide deformylase inhibitors[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2011, 21(3): 1060-1063.
[6] Kubyshkin V, Afonin S, Kara S, et al. γ-(S)-Trifluoromethyl proline: evaluation as a structural substitute of proline for solid state 19 F-NMR peptide studies[J]. Organic & Biomolecular Chemistry, 2015, 13(11): 3171-3181.
[7] Wang W X. Crosstalk and antibacterial molecules from endophytes harbored in Narcissus tazetta and Buxus sinica[D]. Dissertation, Dortmund, Technische Universit?t, 2016, 2016.
[8] Chiba J, Takayama G, Takashi T, et al. Synthesis, biological evaluation, and pharmacokinetic study of prolyl-1-piperazinylacetic acid and prolyl-4-piperidinylacetic acid derivatives as VLA-4 antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14(8): 2725-2746.