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卡纽替尼二盐酸盐的制备

发布日期:2020/1/14 8:36:46

概述[1][2]

卡纽替尼二盐酸盐( Canertinib) 为不可逆的表皮生长因子受体( pan-ErbB) 选择性抑制剂,临床研究表明本品对复发转移性乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤有较好疗效,该药由美国辉瑞公司和Warner Lambert 公司联合研制开发。文献用2-氨-4-氟苯甲酸与乙酸甲脒环合后经硝化、氯化得到4--7-氟-6-硝基喹唑啉( 3),3 在三乙胺作用下与3-氯-4-氟苯胺缩合得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-氟-6-硝基喹唑啉(4),然后在金属钠或NaH 作用下和3-(4-吗啉基)-1-丙醇进行取代反应得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基) 丙氧基]-6-硝基喹唑啉(5),最后经铁粉还原、与丙烯酸缩合制得1 ;3 也可以在N,N-二甲基苯胺(DMA) 作用下缩合,然后在三甲基硅醇钾作用下进行取代反应,再经H2 /Raney Ni 还原、与丙烯酸缩合得卡纽替尼二盐酸盐。前法副产物较多,中间体和产品需经多次柱色谱纯化,操作繁琐,收率也较低;后法成本较高。

药理作用 [1,3]

卡纽替尼二盐酸盐(canertinib),化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉,是由美国辉瑞公司和Warner Lambert公司联合研发的一种不可逆的表皮生长因子受体(pan-ErbB) 选择性抑制剂,它能够结合到ErbB 家族所有成员细胞膜表面的三磷酸腺苷结合位点,从而抑制这些受体的活化及其下游有丝分裂信号转导通路。临床研究表明本品具有良好的耐受性,可以有效治疗复发转移性乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤,与多种抗肿瘤药联用均可表现出协同作用。

制备[1]

4-氯-7-氟喹唑啉通过硝化制得4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉,再经与3-氯-4-氟苯胺缩合、与3-(4-吗啉基)-1-丙醇取代,用三氟乙酸乙酯进行氨基保护还原、Raney Ni 催化氢化,然后与丙烯酸缩合、脱保护即得抗肿瘤药卡纽替尼二盐酸盐,总收率约70%。

4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(3)

2(30 g,0.16 mol) 加至含浓硫酸(57 ml) 和发烟硝酸(57 ml) 的混合液中,加热至100 ℃反应1 h。反应完毕倒至冰水混合物( 1 L) 中,搅拌1 h,静置2 h 后抽滤,滤饼用水( 1 L) 洗涤,干燥后得黄色固体3( 35.5 g,95% ),mp 118~121 ℃。

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-氟-6-硝基喹唑啉(4)

3-氯-4-氟苯胺(22.7 g,0.16 mol) 和三乙胺(28.3 ml,0.20 mol) 加至THF(700 ml) 中,5 ℃搅拌下加入3(35.5 g,0.16 mol),20 ℃反应24 h,反应毕加入水( 2 L) 和饱和碳酸氢钠溶液(20 ml),搅拌0.5 h 后抽滤。滤饼用水(200 ml) 涤,40 ℃下减压干燥,得黄色固体4( 51.0 g,97% )mp240~242 ℃ (收率92.5%,mp 239 ~240 ℃ )。

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基) 丙氧基]-6-硝基喹唑啉(5)

4(51.0 g,0.15 mol) 和3-(4-吗啉基)-1-丙醇(36.6 g,0.25 mol) 的混合液中滴加三甲基硅醇钾(64.7 g,0.50 mol) 的二甲亚砜(168 ml) 溶液,氮气保护下于25 ℃剧烈搅拌反应6 h。反应毕慢慢倾至水(2.7 L) 和饱和碳酸氢钠溶液(100 ml) 的混合液中。搅拌1 h 后静置13 h。抽滤,滤饼依次用0.05 mol/L 氢氧化钠溶液(340 ml)、0.02 mol/L 氢氧化钠溶液(340 ml)、饱和碳酸氢钠溶液(340 ml) 及水(340 ml×2) 洗涤,40 ℃干燥后得亮黄色固体5(64.5 g,92.5% ),mp 190~193 ℃:收率89%,mp 194~195 ℃ )。

4-(N-三氟乙酰基-3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基) 丙氧基]-6-硝基喹唑啉(6)

5(64.5 g,0.14 mol) 加至甲醇(70 ml) 中,加入三乙胺( 19.5 ml,0.14 mol)。氮气保护下加入三氟乙酸乙酯(17.9 g,0.14 mol),20~25 ℃反应14 h 后冷却至10 ℃,搅拌10 min 后过滤,得黄色固体6(75.8 g,97.1%),mp 203~205 ℃。

4-(N-三氟乙酰基-3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基) 丙氧基]-6-氨基喹唑啉(7)

6(75.8 g,0.14 mol) 溶于THF(1200 ml) 中,345 kPa 氢压、23 ℃条件下,用Raney Ni(20 g) 催化氢化还原22 h(17 h 后补加Raney Ni 20 g)。反应毕,经硅藻土过滤、减压蒸除溶剂,得淡绿色固体7(70.7 g,98.4% ),mp 179~181 ℃。

4-(N-三氟乙酰基-3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基) 丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(8)

0 ℃氮气保护下,向丙烯酸(19.3 g,0.27 mol)和三乙胺(54.2 g,0.54 mol) 的THF(1.07 L) 溶液中滴加氯甲酸异丁酯(36.5 g,0.27 mol)。搅拌10 min 后冷却至-25 ℃。继续搅拌20 min 后,缓慢滴加7(70.7 g,0.13 mol) 的THF(670 ml) 溶液,滴毕反应3 h,加入水(134 ml) 终止反应。20 min后,反应液倒入碎冰( 2.7 kg) 中,搅拌下加入水( 6.7 L),静置16 h 后过滤,滤饼用水( 1.34 L×2) 洗涤,40 ℃干燥后得黄绿色固体8( 73.9 g,94.7 % ),mp 193~195 ℃。

卡纽替尼二盐酸盐(1)

8(73.9 g,0.13 mol) 加至7%碳酸钾溶液(250 ml)中,室温搅拌4.5 h,倒入冰水(150 ml) 中,用乙酸乙酯(300 ml×3) 萃取。合并有机相,用饱和盐水(200 ml×3) 洗涤,用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压蒸干,剩余物用二甲亚砜重结晶,干燥后得浅黄色固体1(58.6 g,94.9% ),mp188~190 ℃(收率73%mp186.5~188.5 ℃ ),纯度99.8% [HPLC 归一化法:色谱柱 C18(4.6 mm×250 mm,5 μm),流动相 甲醇-水(75 ∶ 25),检测波长 253 nm,流速 1.0 ml/mn,柱温 25 ℃ ]。

主要参考资料

[1] 卡纽替尼二盐酸盐的合成

[2] 卡纽替尼二盐酸盐的合成工艺改进

[3] CN99814635.8 N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,不可逆的酪氨酸激酶抑制剂

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