简介
(3R，4R)-N，4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐作为一种有机缚酸剂，在农药、医药、化工等行业广泛应用于氯化氢的脱除，其在药物化学领域、有机化学领域、材料领域等有着广泛的应用。(3R，4R)-N，4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐也是抗精神病药物的工艺研究中关键的药物中间体[1]。
合成
图1 (3R，4R)-N，4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐的合成路线
由[Ir（COD）Cl]2（0.05mmol）在磷基配体（1.05当量/Ir）存在下，在50°C的DCM（1mL）中，在N2手套箱中制备催化剂1/2小时。将甲苯（50 mL）、异丙醇（20 mL）和乙酸（42 mmol）置于100 mL Schlenk容器中，在氮气气氛下制备N-甲基乙酸铵。在约5°C的温度下（冰浴），将MeNH2（33wt%的EtOH）（Fw 31.06，5g，53mmol）缓慢添加到反应混合物中。在室温下在真空中从反应混合物中除去溶剂以获得N-甲基乙酸铵。将N-甲基乙酸铵储存在手套箱内。将N-甲基乙酸铵（18.2mg，0.2mmol，4eq/酮衍生物）置于N2手套箱中的一个含有玻璃搅拌棒的5mL小瓶中，加入酮衍生物IPA（1mL，0.05mmol）的储备溶液中。将DCM溶液中的铱催化剂加入到反应混合物中。向反应混合物中加入乙酸。密封小瓶并将其放入96并联的氢化反应器中。通过5次氮气循环（10巴）和5次氢气循环（50巴）对反应瓶进行吹扫。将反应混合物保持在70°C，不搅拌。用H2将小瓶加压至50巴。搅拌反应混合物。将反应混合物氢化18小时。在100 mL圆底烧瓶中合并铱催化剂（0.002mol）、酮衍生物（0.2mmol）、N-甲基乙酸铵（1.25当量/酮衍生物）。向IPA（1mL）溶液中加入6N HCl（水溶液）（1mL。在真空下从反应混合物中除去溶剂IPA。将残留物溶于水（10mL）中。用6 N HCl（1 mL）酸化残留物。用甲苯（3 x 10 mL）萃取反应混合物。在DCM（10mL）存在下，用NaOH（aq）（32%（wt））将剩余水层碱化至pH~13，同时将温度保持在25°C。提取产物后分离DCM层。用DCM（2 x 10 mL）提取剩余水层。用无水Na2SO4干燥合并的DCM层。在真空下从残留物中除去DCM。将残留物溶解在干燥的丙酮（10mL）中。在搅拌的同时向残留物中加入1N HCl的乙醚（5mL）。将混合物搅拌1小时。过滤反应混合物中的固体。用最少量的丙酮清洗固体。在露天干燥固体（不吸湿）。把固体溶解在水中。用氢氧化钠（水溶液）（32%（重量））将混合物碱化至pH~13。用DCM提取混合物。用无水Na2SO4干燥有机相。在真空下从残留物中除去DCM以获得产物(3R，4R)-N，4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐[2]。
参考文献
[1]万文静. 哌啶胺盐酸盐衍生物合成研究[D].浙江大学,2020.DOI:10.27461/d.cnki.gzjdx.2020.004703.
[2]Verzijl, Gerard K. M.; et al. Asymmetric Synthesis of a Key Intermediate for Tofacitinib via a Dynamic Kinetic Resolution-Reductive Amination Protocol. Organic Process Research & Development (2018), 22(12), 1817-1822.