背景技术
含醛基的吡啶类化合物是一种重要的医药中间体和精细化工原料，被广泛地应用于医药、生物、农药等各个方面，具有广泛的应用范围和广阔是市场前景。6-甲氧基-3-吡啶甲醛作为其中的一个重要的化合物，也有广泛的应用。如在医药领域，是很多药物及在研药物的重要中间体，如用来合成解磷定、比沙可啶、蛋白酶抑制剂等；在农药领域，是用来合成一些杀螨剂的重要中间体；同时在感光材料上，是用来合成含氮杂环类照相材料的重要中间体。关于在6-甲氧基-3-吡啶甲醛的合成工艺，尤其是工业生产的工艺，在国内外研究的并不多。主要有以下几个工艺路线。(1)以2 ,5-二溴吡啶为原料，经甲醇钠取代 溴，-78℃下正丁基锂拔溴、DMF上醛基，得到目标产品。此工艺第二步用到极易燃的危险物正丁基锂，而且对温度要求很苛刻，仅适用实验室小量合成，无法实现工业化生产。(2)以6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯为原料，经DIBAH还原，二氧化锰戴斯马丁氧化剂氧化，合成6-甲氧基-3-吡啶甲醛。此工艺主原料及辅料都较贵，步反应温度为-20℃以下，成本很高，不适合工业生产。(3)以6-甲氧基-3-氰基吡啶为原料，以氨基脲盐酸盐、雷尼镍等为辅料，合成6-甲氧基-3-吡啶甲醛。(4)以2-溴-5-(二 甲氧基甲基)吡啶为主原料，经盐酸水解后，得到目标产物。此工艺主原料较贵，同样不适合工业化生产。综上，开发一条简便的、适合工业化的6-甲氧基-3-吡啶甲醛生产工艺，具有重要的意义。
制备方法
步骤一：取6-溴-3-甲基吡啶172g、甲醇800g，投入5L反应瓶中，开启搅拌。体系冰水浴降温至20-30℃。取28％甲醇钠-甲醇溶液250g，缓慢滴加至反应液中，维持内温40℃以下。滴毕，加热至回流，70-80℃反应12h。TLC监控，原料反应完全。反应液降温至45-50℃，减压浓缩至一半体积。降温至25-30℃，加入水1000g，搅拌10min。处理液以1800g二氯甲烷萃取三次，每次600g。合并有机相，800g水洗涤一次。减压浓缩，至无液体滴下。得产品108.5g，收率90.2％，GC纯度98.5％。
步骤二：取6-甲氧基-3-甲基吡啶123g、二氯甲烷500g、偶氮二异丁腈1.62g，投入2L反应瓶中，开启搅拌。体系冰水浴降温至20-30℃。取NBS 428g，分批加入反应液中，维持内温40℃以下。加毕，加热至回流，反应24h。TLC，至原料和中间态反应完全。反应液降温至25-30℃，减压过滤，滤饼100g二氯甲烷淋洗一次。滤液以1800g水洗涤三次，每次600g。减压浓缩，至无液体滴下。浓缩液中加入石油醚400g，25-30℃打浆30min。减压过滤，滤饼40-50℃真空干燥。得产品206.8g，收率81.3％，HPLC纯度98％。
步骤三：取5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶281g、四氢呋喃300g、水300g，投入2L反应瓶中，开启搅拌。取40％氢氧化钾水溶液562g，快速滴加至反应液中，维持内温40℃以下。滴毕，加热至回流，反应18h。用TLC法，至原料和中间态反应完全。反应液降温至25-30℃。加入乙酸乙酯80g，搅拌20min。静置分液，分别收集上层有机相和下层水相。下层水相以200g乙酸乙酯萃取两次，每次100g。合并有机相，500g水洗涤一次。40-50℃减压浓缩，至几乎无液体滴下。浓缩液中加入石油醚300g，回流打浆30min。降温至25-30℃，搅拌30min。减压过滤，滤饼30g石油醚淋洗一次，40-50℃真空干燥。得产品6-甲氧基-3-吡啶甲醛107.4g，收率82.5％，HPLC纯度98 .5％。
参考文献
[1] 南京哈柏医药科技有限公司. 一种地平类降压药物中间体6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成方法:CN201911125565.1[P]. 2020-08-14.
[2] 南京哈柏医药科技有限公司. 一种简便的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺:CN201911125565.1[P]. 2020-03-13.