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单唾液神经节苷酯的药理作用

发布日期:2020/1/16 7:56:08

背景及概述[1]

神经节苷脂(Gangliosides)是由鞘氨醇、脂肪酸及含唾液酸的糖链三部分组成的糖神经鞘脂,存在于哺乳类动物细胞膜上,在神经系统特别是大脑皮层中含量尤其丰富,是神经细胞膜的重要组成成分,具有多种生物学功能。神经节苷脂种类繁多,其中单唾液神经节苷酯(GM1),是神经节苷脂类物质中最为重要的一种,其参与细胞识别和信号传递,保护缺血缺氧性神经损害,在神经发生、生长、分化过程中起必不可少的作用,对于损伤后的神经修复也非常重要,具有促进神经再生、促进神经轴突生长和突触形成、恢复神经支配功能;改善神经传导、促进脑电活动及其他神经电生理指标的恢复;保护细胞膜、促进细胞膜各种酶活性恢复等作用。近年来,单唾液神经节苷酯广泛应用于临床治疗中,但在肯定其临床疗效的基础上,也不能否认其不良反应。目前,GM1的生产主要是从动物脑组织,如猪脑、牛脑中进行提取。提取时用到大量 的氯仿、甲醇等有机试剂,造成了环境污染。此外,由于猪脑组织的神经节苷脂 (gangliosides,GLS)中,GM1的含量较低,仅为10-20%,大部分是多唾液酸神经节苷脂,如 GD1a、GD1b、GD3和GT1b等。直接提取时大部分的多唾液酸神经节苷脂被当作废弃物丢弃掉,最后提取得到的GM1还不到神经节苷脂总脂的10%,一方面造成了猪脑原材料的浪费,另一 方面也增加了成本。

药理作用[3]

单唾液神经节苷酯能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤后神经功能的恢复,作用机理是促进神经重塑(包括神经细胞的生存、轴突生长和突触生成)。对损伤后继发性神经退化有保护作用,可改善脑血流动力学参数和减轻损伤后脑水肿,还可改善帕金森病所致的行为障碍。

临床应用[2]

1.用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统的损伤 

对新生儿缺血缺氧性脑病患儿,在综合性治疗的基础上加用神经节苷脂,可有效逆转新生儿缺血缺氧性脑病的病理过程,阻断继发性脑损伤的发生、发展,促进受损脑细胞功能的恢复,对改善临床症状、缩短病程、减轻神经系统的后遗症、提高治愈率、降低致残、致死率等有积极意义,是目前治疗新生儿缺血缺氧性脑病的有效药物,有临床应用价值。单唾液神经节苷酯可明显改善糖尿病周围神经病变患者的临床症状,对糖尿病周围神经病理性疼痛有较好疗效。以单唾液酸四己糖神经节苷脂为主治疗突发性耳聋疗效肯定,还发现其对因脑供血不足引起的头昏、眩晕具有明显改善作用。单唾液神经节苷酯是治疗慢性脑血管硬化症椎-基底动脉供血不足的较好药物之一。用其治疗缺血性脑卒中,可显著降低患者神经功能的缺损程度,提高患者生存质量。

2.对帕金森病的治疗 

研究报道,1 例65 岁男性帕金森症患者给予单唾液酸四己糖神经节苷脂200mg 静脉滴注,1 次/d ,2 个月为1 个疗程,共3 个疗程。治疗后患者UPDRS 运动评分明显改善,其中肢体强直和运动过缓评分改善最为显著,生活运动评分显著提高;该患者的简单反应和运动时间显著改善。患者自述偶有心慌、长期应用后牙龈有少量出血。单唾液神经节苷酯可通过以下途径治疗帕金森病:(1)减轻或逆转衰老所引起的诸如线粒体功能障碍导致能量异常和自由基生成增多,造成细胞损伤和凋亡;线粒体DNA(mtDNA)突变,导致线粒体功能障碍,并通过影响能量代谢和自由基代谢进一步引起细胞损伤和凋亡等病理生理改变;(2)抗氧化作用:①外源性神经节苷脂进入神经细胞膜,促使膜蛋白磷酸化,与钙离子结合防止其内流,从而保护膜稳定性,减少自由基生成;②神经节苷脂可直接嵌入受损神经元细胞膜中填补膜缺损,还可以通过其信息传递作用促使受损神经元增强自身修复能力,从而打断自由基-细胞膜过氧化脂质-自由基这一恶性循环,因而也就减少自由基的生成。此外,神经节苷脂还通过促进神经发生分化、促进突触和轴突生成等发挥作用。

3.联合其他药物在临床当中的应用 

新生儿窒息后早期应用单唾液神经节苷酯联合复方丹参作为新生儿缺血缺氧性脑病临床早期干预性治疗,具有一定的临床价值。目前,因单唾液酸四己糖神经节苷脂用于临床治疗新生儿缺血缺氧性脑病的经验较少,故其治疗的具体有效剂量、疗程等还有待进一步的研究。单唾液神经节苷酯钠联合醒脑静注射液治疗重型颅脑外伤患者比单用上述2 种药物效果理想。联合应用具有协同作用,可缩短重度颅脑外伤患者的昏迷时间,提高生存率。单唾液神经节苷酯钠联合巴曲酶可能有改善微循环,营养和保护内耳终器,可作为治疗突发性耳聋的有效药物,值得临床推广应用。

用法用量[3]

每日20~40mg,一次或分次肌注或缓慢静脉滴注。在病变急性期(尤其急性创伤)每日100mg,静脉滴注,2~3周后改为维持量,每日20~40mg,一般6周。

不良反应[3]

单唾液神经节苷酯不良反应主要是用后出现皮疹反应。单唾液酸四己糖

神经节苷脂致过敏性皮疹1 例。此外,还有文献报道了单唾液神经节苷酯致其他不良反应。报道2 例,1 例为91 岁男性帕金森病患者,静脉滴注单唾液神经节苷酯钠40mg ,滴注10min 后出现寒战、心悸、头晕、全身冷汗,BP由入院时的155/70mmHg(1mmHg =0.133kPa)降至130/60mmHg 。另1 例为男性慢性肾功能衰竭并脑缺血患者,静脉滴注60mg ,滴注结束后5min出现胸闷、心悸、头晕、寒战、四肢厥冷、全身冷汗、神志淡漠,BP 由入院时的155/80mmHg 降至90/60mmHg 。2 例患者经抗过敏及对症治疗后症状消失,停药后未再出现类似症状。1例38 岁女性患者因患脊髓血管畸形住院,静滴单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液1h 后患者突发寒战,面色发紫,体温升至39 .9 ℃,立刻停药,给予抗过敏药,2h 后患者寒颤停止,体温逐渐恢复正常,自述无不适感觉。Landi

24 例与神经节苷脂治疗相关的格林巴利综合征,其中15 例患者使用固定混合组分的神经节苷脂,9 例接受单唾液酸神经节苷脂(剂量不详),患者在3 周内出现格林巴利综合征。神经节苷脂作为一种半抗原性的致敏物质,在生产过程中,由于纯度不高,导致细胞膜上与神经节苷脂性质类似的高子杂质,与体内蛋白、多肽及糖等大分子载体发生不可逆的结合,成为抗原产生特异性抗体,引起一系列信号转导因子活化,激活T 细胞(主要是T h2),能够参与变态反应的发病过程,引起抗原抗体反应。

禁忌[3]

对本品过敏者、遗传性糖脂代谢异常(神经节苷脂累积病)者、肝肾功能严重障碍者禁用。

注意事项[3]

各种动物进行的实验未显示在妊娠期和哺乳期使用本品有任何不良效应,但缺乏人体研究资料,使用时仍需权衡利弊。

药物相互作用[3]

迄今未发现本品与其他药物之间发生的相互作用。

规格[3]

注射液:2ml:20mg;5ml:100mg。

制备[4]

单唾液神经节苷酯的制备方法,具体包括以下步骤:

A猪脑丙酮粉的制备

将猪脑匀浆液进行脱水处理,并过滤,得脑渣;

B总神经节苷脂浓缩液的制备

将步骤A所得的脑渣用萃取缓冲液进行萃取,萃取的时间不少于40分钟,所述萃取缓冲液为5倍体积的氯仿:甲醇:水(体积比为2-6:6-10:1:5);萃取 完成后,过滤,得滤渣和滤液;将滤液调节pH值至10-11,并进行皂化反应,得皂化液;将皂化液进行浓缩,皂化液浓缩液中含有总神经节苷脂浓缩液;

C酸水解

将步骤B所得的总神经节苷脂浓缩液调节pH值至2-3,搅拌反应不少于1 小时,加入相当于总神经节苷脂浓缩液3-6倍体积的丙酮,取沉淀,所述沉淀中 含有单唾液神经节苷酯。

主要参考资料

[1] 单唾液神经节苷酯不良反应及临床应用

[2] 单唾液神经节苷酯不良反应及临床应用研究进展

[3] 新编临床药学

[4] CN201210076042.4 一种单唾液神经节苷酯的制备方法

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