背景及概述[1][2]
替勃龙(tibolone)是一种组织选择性雌激素活性调节剂(STEARs)，为一种人工合成的类固醇激素。替勃龙本身激素活性很弱，主要依赖于组织局部酶的活性和组织的特异性代谢机制，在不同组织发挥不同的效应。现I临床主要应用于围绝经期和绝经后妇女缓解血管舒缩症状、改善泌尿生殖道萎缩症状、预防骨质丢失及降低骨折的发生率以及提高生命相关质量等方面。替勃龙能够稳定妇女在更年期卵巢功能衰退后的下丘脑-垂体系统。这一中枢作用是来自替勃龙所具有的多种激素特性的综合结果，例如雌激素活性、孕激素活性及弱雄激素活性，这些特性将由下述各种效应所证实：替勃龙在每天口服2.5毫克剂量时，能够抑制绝经后妇女的促性腺激素水平和抑制生育期妇女的排卵。
应用[3]
本品为一仿性腺激素，与性激素受体结合后发挥仿性腺激素作用，能稳定妇女在更年期卵巢功能衰退后的下丘脑-垂体系统。这一中枢作用是因为本药具有多种激素(雌激素、孕激素活性及弱雄激素活性)特性的综合结果。①抑制绝经后妇女的促性腺激素水平和抑制生育期妇女的排卵，对阴道黏膜有刺激作用。②抑制绝经后妇女骨钙丢失的作用。③对各种绝经后症状均有治疗作用，对子宫内膜无影响，不引起撤退性出血，能显著改善情绪和提高性欲。
适应症[3]
用于雌激素低下妇女的雌激素替代治疗法。
用法用量[3]
片剂：2.5 mg。
口服，每日1次，一次1.25～ 2.5mg。
药代动力学[3]
口服1.5～ 4小时达血药浓度峰值，T1/2 为45小时，本药在肝内代谢，转化为代谢产物由粪、尿中排出。其中一些代谢产物可能具有生物活性。
不良反应[3]
突破性子宫出血；②体重增加；③偶有水肿；④有轻度降低HDL作用。
药物相互作用[3]
酶诱导物能加速7-甲基异炔诺酮的代谢，从而降低其活性。
制备[5]
以3-甲氧基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-羟基为起始原料经锂胺还原、草酸水解、缩酮化得3，3-二甲氧基-7α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羟基(化合物4)，然后用温和的氧化剂重铬酸吡啶盐氧化、炔化、再水解得目的产物。
1）7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羟基-3-酮的制备
将1.1 g(8.72 mmol)草酸，24 mL 水投入250 mL四口反应瓶中搅拌溶解。在反应混合物中加入1.0g(3.31 mmol)化合物2 溶于70 mL 甲醇的溶液。于室温搅拌反应1.0 h。反应毕，在搅拌下倾入冰水中析晶，析出化合物2。稍静置过滤，水洗至中性。固体物于50 ℃烘干得0.8 g (2.78 mmol)，收率为84.5 %，HPLC 归一法纯度为87 %。色谱条件：检测波长210 nm：流动相：甲醇-水(85∶15)，mp ：127.0 ～128.5 ℃。
2）3，3-二甲氧基-7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羟基(4)的制备
向装有氯化钙干燥管的100 mL 三口反应瓶中加入2.0 g(6.94 mmol)化合物3 和36 mL 无水甲醇，稍加热助溶。溶解澄清后投入干燥的1.3 g 丙二酸，在20 ～ 25 ℃搅拌反应24 h。反应结束后将反应物降温至5 ℃左右，加入饱和的碳酸氢钠溶液调节溶液pH 7。用二氯甲烷萃取，水洗有机层3 次。分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，浓缩至干得化合物4 的粗品2.2 g(6.59 mmol)，收率为95 %，HPLC 归一法纯度为88 %。
3）3，3-二甲氧基-7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮(4)的制备
向250 mL 四口瓶中投入3.4 g 重铬酸吡啶盐，搅拌0.5 h。通N2，将反应物冷却至5 ℃左右，于10min 内倾入1.0 g(2.99 mmol)化合物4 溶于50 mL 二氯甲烷的溶液。撤冷浴，室温搅拌反应18.0 h。反应毕，滤除氧化剂回收。用10 %的氢氧化钠溶液洗涤4 次，饱和盐水洗涤至pH 7。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩出固体，晾干得0.95 g(2.86mmol)化合物5 的粗品。收率为95.6 %。用乙醇重结晶得0.6g 化合物5 的精品。归一法纯度为95 %以上。mp ：125.0 ～ 127.0 ℃。
4）3，3-二甲氧基-7α-甲基雌甾-5(10)-烯-17 β-羟-17α-乙炔基(6)的制备
将25 mL 乙二胺投入100 mL 的四口反应瓶中，用N2置换瓶内空气。向反应瓶中加入已剪成细丝状的1.0 g 锂，搅拌使之溶解。溶解完毕呈深蓝色。通入乙炔气体，于90 ℃反应15 min，80 ℃反应30min。然后降温并继续通乙炔气体使体系为透明褐色溶液。当温度降至32 ～ 35 ℃时，滴加1.4 g(4.22mmol)化合物5 的四氢呋喃溶液。保温滴加0.5 h。滴毕，继续通乙炔气2.0 h。反应毕，将混合物倾入水中，用90 mL 二氯甲烷萃取3 次。合并有机层，水洗有机层至pH 7。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷得油状物。加入环已烷，用化铝脱色2.0 h。脱色毕，滤除氧化铝，减压蒸去溶剂得1.4g(13.9 mmol)化合物6 的粗品。收率为92.8 %。HPLC 归一法纯度为92 %。将粗品用异丙醚重结晶得分析纯样品，mp ：141 ～ 143 ℃。
5）替勃龙的制备
将1.0 g(2.79 mmol)化合物6 和33 mL 乙醇投入100 mL 反应瓶中，再缓缓加入1.3 g 草酸溶于5.5mL 水的溶液。于室温反应2.0 h。反应毕，将瓶内混合物于搅拌下倾入37.5 mL 5 %碳酸氢钠溶液，向上述混合物中加入80 mL 水。静置0.5 h，过滤。滤饼洗至中性，出料晾干。将粗品用15 g 硅胶进行色谱过柱，用含痕量吡啶的乙酸乙酯为洗脱剂，接收含产品纯度大于99.5 %洗脱液。控制浴温低于35 ℃浓缩洗脱液至干，得0.6 g 替勃龙。收率为68.7 %。mp ：166 ～ 168 ℃。
主要参考资料
[1] CN200910241388.3 一种替勃龙口腔崩解片及其制备方法
[2] 替勃龙临床应用研究进展
[3] 口腔临床药物手册
[4] 医院常用药品处方集
[5] 替勃龙的合成工艺改进