丁苯那嗪中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成

背景技术

亨廷顿舞蹈症(HD)是一种常染色体显性基因所致的神经退行性疾病，临床特征包括渐进的不自主运动，神经性精神病和认知障碍。目前没有有效的治疗能延缓或者阻止疾病的发展。丁苯那嗪(TBZ)最早在1956年被合成出来，首先被瑞士批准用于治疗神经衰弱和精神分裂症，直到1980年，TBZ开始被用于治疗各种运动功能障碍。2008年5月，经美国食品药品管理局(FDA)审核批准用于治疗亨廷顿舞蹈症，成为美国首个且唯一的治疗亨廷顿舞蹈症的药物。3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮作为其关键中间体，参与丁苯那嗪的合成主要有以下几种：

专利WO080582612报道了一种丁苯那嗪的合成方法，以二甲胺盐酸盐、5-甲基-2己酮、多聚甲醛为原料，进行Mannich反应合成3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮(中间体)，通过柱层析提纯，然后再与甲基碘反应得到中间体季铵盐。该季铵盐和6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉在乙醇反应得到终产物，总收率10%。该方法会生成大量异构体杂质1-(二甲基氨基)-6-甲基-3-庚酮(约30%)和双胺甲基取代产物，处理该杂质用到毒性较大且昂贵的碘甲烷，且每次得到产物都需要柱层析来提纯，不适合工业化生产。

专利CN201010017288.5以2-异丁基乙酰乙酸乙酯、甲醛、二甲胺为原料进行Mannich反应得到中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，然后再与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉反应得到丁苯那嗪产物，该方法缺点为：初始原料昂贵，反应过程中用到大量无机碱，合成丁苯那嗪时以丙酮为溶剂，反应困难且收率低，另外在中间体制备过程中处理双胺甲基取代杂质，还会生成异构体杂质3-异丁基-3-丁烯-2-酮，影响丁苯那嗪纯度。

专利CN20121044289.9以甲醛水溶液、二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮为起始原料，先与乙酰氯反应再进行Mannich反应，得到中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，最后与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐以水为溶剂常温缩合得到丁苯那嗪。该方法的主要缺点为：制备中间体过程中虽然选择性得到提高，但是却用到大量氢氧化钾和乙酰氯，增加处理过程的难度和成本，另外过渡态产物四甲基甲基二胺有很强的刺激性，蒸馏提取危险性大。

制备方法

将二甲胺盐酸盐(41g，0.5mol)、多聚甲醛(29.5g，1mol)、5-甲基-2-己酮(210ml，1.5mol)加入到500ml甲醇中，加入0.1N盐酸(12mo1/L，4.2ml，0.05mol)，加热反应。反应温度控制在55-60℃，反应24h。减压除去溶剂，加入300ml水，现在酸性条件下，正己烷萃取未反应的原料，水相用稀氢氧化钠溶液调pH值约7-9，100ml正己烷萃取，再调水相pH值约7-9，重新100ml萃取，重复5-6次，合并有机相减压浓缩，残留物减压精馏，收集2mmHg，75±1℃馏分，得到精制中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮31.6g，收率37.1%(GC%>98%)。

参考文献

[1]北京恒瑞康达医药科技发展有限公司. 一种丁苯那嗪及其中间体的合成方法:CN201710865206.4[P]. 2018-02-16.