介绍
链霉素(Streptomycin)是赛尔曼·瓦克斯曼于1944年从灰色链霉菌培养液中分离出来的一种碱性抗生素，具有抗结合杆菌特性，也可在兽药和农药中用作杀菌剂。其分子结构是由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺三部分以苷键相连而成的，分子式为C21H39N7O12。硫酸双氢链霉素是将链霉素的醛基加氢还原为醇羟基，并将其转化为硫酸盐形式，能够很好地克服链霉素稳定性差的问题，而且其抗菌谱与链霉素类似。它具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点，被应用在许多兽医临床实验中。它的外观为白色或类白色粉末。
硫酸双氢链霉素
合成
以往合成的缺点
双氢链霉素可由湿链霉菌直接发酵产生，但由于双氢链霉素中不含醛基，因此无法通过大孔伯胺基树脂或者D401螯合树脂进行吸附提纯，导致产品纯度难以提高。目前普遍使用的是半合成法制备双氢链霉素，即先通过链霉菌发酵得到链霉素，再将其中的醛基进行还原，主要采用的还原方法有氢气催化反应法、电解还原法和还原态氢还原法。其中，氢气催化法须在高温、高压并有催化剂的条件下进行，对设备要求较高，制备难度也较大。电解还原法是将链霉素置于阴极槽中，通过加以适当电流起到还原作用，但该法需要消耗大量的电能，且反应效率较低。还原态氢还原法生产双氢链霉素可以在常温常压下进行，但现有的制备工艺普遍存在草酸消耗量高、还原剂利用率低、产品纯度差、合格率低和质量不稳定等问题。
新合成方法
武仲涛[1]提供一种硫酸双氢链霉素的制备方法，能够在常温常压下反应、减少草酸用量、降低生产成本、提高还原剂利用率和生产效率，并能达到很高的产品纯度、质量合格率和总收率。
按6～16kg/m3的比例将草酸加入链霉素发酵液中，然后用硫酸调节pH至2.5～3.5，加热至60～85℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至7.0～8.5，制得链霉素原液；将链霉素原液用钠型110树脂、D152树脂或D150树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用5.0～6.5％的稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂D303吸附饱和后，用无盐水或纯化水洗涤并压干，再用7.0～9.0％的稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至6.5～8.0后，按照5.0～8.0g/亿单位的比例加入还原剂硼氢化钾或硼氢化钠，然后用硫酸调节pH至7.0～7.5，制得硫酸链霉素氢化液。还原剂加入前按质量体积比为10～15％溶解于0.05～2.0g/ml的氢氧化钠、氢氧化钾或氨水溶液中。将硫酸链霉素氢化液用钠型110树脂、D152树脂或D150树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用5.0～6.5％的稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入2～4个串联的氢型混合床离子交换树脂，混合床离子交换树脂采用，制得硫酸双氢链霉素提纯液；所述混合床离子交换树脂由1×25树脂、1×16树脂或1×14树脂中的任一种与703树脂按体积比为1:0.3～1混合组成。将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至4.0～6.0后，加入质量体积比为0.5～2.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；将硫酸双氢链霉素滤后液用截留分子量为300～500D或150D的纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为1.0～5.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为4000～8000D的超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液；所述超滤膜为中空纤维、平板膜或卷式膜中的任一种。将硫酸双氢链霉素成品浓缩液用二流式气流雾化器或三流式气流雾化器喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。
该方法将硫酸双氢链霉素滤后液通过截留分子量为300～500D或150D的纳滤膜后，能够对其进行浓缩和纯化，对于其中二价以上的离子和分子量高于截留分子量的有机物、色素和异味有很好的去除能力。脱色浓缩液用截留分子量为4000～8000D的超滤膜过滤后，能够有效去除药液中的热原质、细菌内毒素等，使其达到药检合格标准。超滤膜组件优选的类型为中空纤维、平板膜、卷式膜中的任一种。相比于传统的蒸馏法、吸附法和热破坏等方法，纳滤膜和超滤膜处理法在处理效果、减少能耗和降低操作复杂度等方面具有明显优势。将硫酸双氢链霉素成品浓缩液用二流式或三流式气流雾化器喷雾干燥后，最终制得白色粉末状的硫酸双氢链霉素成品，产品杂质含量明显降低，硫酸双氢链霉素盐的纯度能够达到97％以上的水平，显著高于95％的行业标准，而且质量稳定，产品合格率为100％。最终产品总收率能够达到70～75％的水平，相比于传统制备工艺60％左右的产品总收率有明显的提高。
参考文献
[1]武仲涛,郝宝员,任刚等.一种硫酸双氢链霉素的制备方法[P].河北省:CN106928288B,2019-06-28.