背景及概述
O-去甲文拉法辛,化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇,是美国惠氏公司开发的抗抑郁药,2008年获FDA批准在美国上市。O-去甲文拉法辛为文拉法辛的活性代谢产物,两者都是5-羟色胺及去甲肾上腺素的双通道抑制剂,与文拉法辛相比,O-去甲文拉法辛具有更小的副作用,更确切的疗效。
制备研究
O-去甲文拉法辛的合成报道较多,但通常的合成方法需要用到叔丁基锂或Grignard试剂等危险性较大的试剂及-78℃的极端条件,或者需要先得到文拉法辛,然后经长时间加热脱甲基(一般超过150℃),条件比较剧烈,不利于工业化生产。本研究参考文献[1],以4-羟基苯乙酰胺(原料A)和溴化苄(原料B)作为起始原料,经缩合、脱水后得到4-苄氧基苯乙腈(中间体2),其与环己酮(原料C)进行亲核加成后再经还原、甲基化、脱保护等一系列反应最终生成O-去甲文拉法辛。本路线无需经过文拉法辛,且所用原料易得,反应条件温和,工艺操作简便,较适合工业化生产。合成路线如图1。
图1 O-去甲文拉法辛的合成路线图
实验操作:
将中间体4(90.0g,0.28mol)加入98%甲酸120mL、40%甲醛溶液90mL、水90mL的混合溶液中,加热至回流,反应 20h,TLC 监测至反应完全冷至室温,调pH至9~10,乙酸乙醋萃取,有机层用饱和食盐水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得 77. 2g 类白色固体,收率:79%。O-去甲文拉法辛(1)的制备
将中间体5(75.0g,021mol)加入乙醇600mL中,加入 10%Pd/C(15g),氢气下室温搅拌过夜,TLC监测至反应完全。过滤,乙醇洗涤,减压浓缩至干,乙酸乙酯/正庚烷重结晶,得483g白色固体,收率:86.4%。参考文献
[1] US2008/139849 A1, 2008