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去甲文拉法辛的制备

发布日期:2020/4/8 11:03:48

背景及概述[1-2]

严重抑郁症(majordepressivedisorder,MDD)是最常见的高发病率和高死亡率的精神疾病,目前抗忧郁药物治疗的有效率和缓解率均较低且不可预测。因此,开发疗效好、不良反应轻微、服用方便的新型抗抑郁药,将为广大的抑郁症病人提供更为理想的治疗前景。2008-02-29美国FDA批准美国惠氏制药公司开发的每日1次口服给药的琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxinesuccinate,DVS)缓释片(商品名Pristiq)上市,用于治疗成人MDD。DVS是一种5-羟色胺(5-HT)-去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂,是美国FDA批准治疗MDD的首个SNRI文拉法辛[venlafaxine,商品名:EfexorXR(怡诺思)]的去甲基活性代谢物。

药动学特性[1]

DVS口服吸收好,口服绝对生物利用度为80%。食物对其吸收的影响不大,分别与低、中、高脂餐同服时,只有高脂餐可使cmax增加约16%,而AUC无显著差异。在100~600mg/d剂量范围内,DVS单剂量口服给药呈线性药动学特征。单剂量口服100mgDVS,cmax为376mg/L,tmax为7.5h,AUC为6747mg·h·L-1。每日1次给药,4~5d达稳态血药浓度。多次给药的药动学仍呈线性。体外DVS与血浆蛋白结合率低,约为30%。静脉给药稳态分布体积(Vd)为3.4L/kg,提示药物分布进入非血管区域。

代谢与排泄体内45%的DVS以原形药物经尿排泄。DVS主要以葡萄糖醛酸化结合反应代谢,小部分通过CYP3A4氧化代谢。给药剂量的约19%以葡萄糖酸苷,去甲基活性代谢产物。DVS是选择性SNRI,通过选择性抑制突触前膜对5-HT和NE的再摄取,增强中枢5-HT和NE神经递质的功能,从而发挥抗抑郁作用。临床前啮齿动物模型实验表明,DVS具有抗抑郁、抗焦虑和体温调节及抑制疼痛作用。体外DVS对许多受体无亲和力,包括M胆碱受体、H1组胺受体或α1肾上腺素受体,对单胺氧化酶(MAO)亦无抑制作用。DVS不通过CYP2D6代谢途径,有益于与通过此代谢途径的其他药物的联合用药。DVS蛋白结合率较低,药物相互作用较少。

制备[3]

1)4-苄氧基苯乙酸苄酯(2)的制备

将对羟基苯乙酸(39.5g,0.260mol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(280mL)中,加入碳酸钾(91.1g,0.660mol)、碘化钾(3.8g,0.024mol)和氯化苄(74.4mL,0.590mol),95℃下搅拌3.5h。放冷,加入蒸馏水600mL,室温下搅拌10min,过滤,30%乙醇(80mL)洗涤滤饼,滤饼干燥后得白色固体2(80.4g,收率:92.0%),mp.58.0~58.9℃,ESI-MS(m/z):333[M+H]+,355[M+Na]+,371[M+K]+。

2)4-苄氧基苯乙酸(3)的制备向2(60.0g,0.181mol)中加入20%氢氧化钾溶液(216mL),80℃保温搅拌1h,放冷,乙醚洗涤(80mL×3),用浓盐酸调pH值至2.0,过滤,蒸馏水(20mL)洗涤,得白色固体3(42.3g,收率:97.0%),mp.120.0~121.2(℃文献:mp.120)℃。ESI-MS(m/z):243[M+H]+,265[M+Na]+,281[M+K]+。

3)4-苄氧基苯乙酰氯(4)的制备向3(30.5g,0.126mol)中加入氯化亚砜(72mL),搅拌下加入N,N-二甲基甲酰胺2滴,室温下搅拌1h,减压蒸除过量的氯化亚砜,加入二氯甲烷(120mL),制成4的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。

4)N,N-二甲基-4-苄氧基苯乙酰胺(5)的制备

0℃下向15%氢氧化钠水溶液(75.0mL)中加入二甲胺盐酸盐(24.0g,0.296mol),待完全溶解,缓慢滴加上步制得的4的二氯甲烷溶液,滴毕,室温搅拌1h。分液,有机层用3%碳酸氢钠溶液洗涤至水相pH值9.0,再用饱和食盐水洗涤至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干溶剂,得白色固体5(29.6g,以3计产率:87.3%),mp.106.5~107.0(℃文献:mp.108~110)℃。ESI-MS(m/z):270[M+H]+,292[M+Na]+,308[M+K]+。

5)N,N-二甲基-2-(1-羟基环己基)-4-苄氧基苯乙酰胺(6)的制备

将5(15.0g,0.056mol)溶于四氢呋喃(360mL)中,-78℃氮气保护下,缓慢注入含15%正丁基锂正己烷溶液33mL,保温搅拌30min,缓慢滴入环己酮(6.6g,0.067mol),滴毕,保温搅拌1h。将反应液倾入饱和氯化铵溶液中,室温搅拌5min,分取有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干溶剂得剩余物,用异丙醇重结晶得白色固体6(10.5g,产率:51.3%),mp.148.0~148.5℃。ESI-MS(m/z):368[M+H]+,390[M+Na]+,406[M+K]+。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:1.03~1.86(m,10H,cyclohexyl-H),2.93~2.96[d,6H,N(CH3)2],3.49-3.71(m,1H,CH),5.03(s,2H,CH2),5.59(s,1H,OH),6.92~7.30(m,4H,ArH),7.32~7.42(m,5H,ArH)。

6)1-[2-N,N-二甲胺基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己醇(7)的制备

将6(10.0g,0.027mol)溶解于四氢呋喃(100mL)中,0℃滴加1mol·L-1硼烷-四氢呋喃络合物(136mL,0.136mol),滴毕,保温搅拌20min后加热回流3h,加入10%盐酸(50mL),继续回流3h,冷却至10℃,用10%氢氧化钠溶液调pH8.0,减压蒸除四氢呋喃,加水100mL,甲苯提取(200mL×3),合并提取液,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干溶剂,剩余物中加入正己烷200mL,搅拌15min,过滤得白色固体7(7.9g,产率:82.5%),mp.89.0~90.0℃。ESI-MS(m/z):354[M+H]+,376[M+Na]+,392[M+K]+。

7)去甲文拉法辛(1)的制备

将7(7.5g,0.021mol)溶解于乙醇(160mL)中,加入10%Pd/C7.5g,常压下通入氢气,30℃下保温搅拌6h,滤除不溶物,蒸干溶剂得剩余物,加入正己烷(200mL),室温下搅拌30min,过滤,用无水乙醇重结晶得白色固体1(4.9g,产率:87.0%),mp227~228(℃文献[10]:mp.228~231)℃。元素分析(C16H25NO2)计算值):C(72.96%),H(9.57%),N(5.32%),实测值:C(72.92%),H(9.59%),N(5.34%)。

主要参考资料

[1] 抗抑郁症新药琥珀酸去甲文拉法辛

[2] 神经精神专业实用药物学

[3] 去甲文拉法辛的合成

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