背景及概述[1]
尼莫拉唑为国内研制的5一硝基咪唑类抗菌新药，该药体外药效学结果显示，对临床分离厌氧革兰阴性无芽孢杆菌和革兰阳性球菌均具有较强的抗菌作用。该药对脆弱拟杆菌、韦荣球菌和产气荚膜梭菌的抗菌活性与奥硝唑相当，比甲硝唑、替硝唑强2～8倍；对吉氏拟杆菌、卵圆形拟杆菌的抗菌活性与奥硝唑相当，优于甲硝唑、替硝唑2～4倍。
结构
药理作用[2]
硝基咪唑类抗菌药物，市场销售的传统药物主要有甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑等，特别是甲硝唑作为杀菌剂，其抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷活菌中度敏感，对无芽孢格兰阳性杆菌敏感性较差。
该药毒性小，活性好，可抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫，尤其适用于敏感细菌引起的成人(≥18岁)下列感染：
1、妇科盆腔炎(包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎等)：由消化链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌、吉氏拟杆菌等引起。
2、联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎：由拟杆菌属(脆弱拟杆菌、卵形/多型拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、拟杆菌属)，梭菌属(产气荚膜梭菌、双酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌)，梭杆菌属(具核梭杆菌、可变梭杆菌)，厌氧球菌(消化链球菌、韦荣球菌)等引起。
药代动力学[2]
采用平行开放对照试验设计，人选稳定的肝功能Child—PughB级患者12例为A组，根据A组患者的性别、年龄、体质量等特征匹配健康受试者作为平行对照的B组。A、B组受试者均单次静脉滴注500mg尼莫拉唑(尼莫拉唑)氯化钠注射液后定时收集给药后O～48h血样和分段尿样，采用高效液相色谱一串联质谱法(LC—MS／MS)检测血浆、尿液样本中的尼莫拉唑(尼莫拉唑)及M2浓度。结果A组和B组受试者单剂静脉滴注尼莫拉唑(尼莫拉唑)500mg后，平均药时曲线下面积(AUCo)分别为116.3mg·h／L和77.2mg·h／L；消除半衰期(m)分别为9.50h和5.83h；血浆药物总清除率(CIt)分别为4.75L／h和7.23I／h；肾清除率(CL)分别为0.98L／h和1.68L／h。结果显示，与B组相比，A组尼莫拉唑(尼莫拉唑)在人体内药物暴露量(AUC)增加约68，t／z延长近3.7h，CLt降低28。A组和B组48h内原药自尿中累积排出率分别为给药量的19.37和22.93。上述参数两组间差异均有统计学意义(P<0.01)。药动学参数变化主要原因是A组中3例受试者同时伴有轻度肾功能减退，此3例受试者的AUC较B组增加了124(余9例。肾功能正常者则增加37)，并且药物的清除更慢，CL为3.24I／h，提示在肝功能减退同时伴肾功能减退时，对尼莫拉唑(尼莫拉唑)药动学有明显影响。两组中M2代谢比率均很低，分别为0.86和1.25。
制备[2]
尼莫拉唑(尼莫拉唑)的高选择性、高纯度的制备方法：
(1)开环：将式Ⅱ化合物(185g，1mol)溶于四氢呋喃1400ml中，加入碘化钾(1.66g，0.01mol)和吗啡啉(133g，1.5mol)，65℃下反应4h，最终所得反应液中未检测到式Ⅲ的异构体杂质(HPLC检测如图2)，继续将反应液冷却至10℃搅拌析晶4h，过滤得式Ⅰ化合物粗品。
(2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于3mo/L的硫酸水溶液200ml，搅拌2h反应成盐，然后加入活性炭12g脱色0.5h，过滤。
(3)游离：将上步所得滤液用氨水调pH至7.5，析出固体，过滤。
(4) 重结晶：将上步所得滤饼加热溶于水1400ml中，冷却至10℃ 搅拌析晶1h，过滤得到式Ⅰ化合物成品155.7g(0.85mol；HPLC检测，其纯度不低于99.9％)。
主要参考资料
[1] 尼莫拉唑(尼莫拉唑)在中度肝功能减退者中的药动学
[2] CN201510225004.4高选择性及高纯度制备尼莫拉唑(尼莫拉唑)的方法