背景及概述
哌嗪二盐酸盐是一种杂环化合物，作为有机原料被广泛的用于有机合成中。
制备[1]
在容量为500 mL 的玻璃反应瓶中投入乙醇100g，搅拌下投入哌嗪86g，冷却到20℃ 以下，保持温度20~25℃，滴加220g质量分数为36%的盐酸使反应液的pH=2，滴加完毕后反应 1小时，冷却到20℃，离心收集哌嗪二盐酸盐固体141g，母液可以再次浓缩，结晶，离心收集哌嗪二盐酸盐。
应用 [1-3]
一、用于合成肉桂基哌嗪
肉桂基哌嗪是盐酸氟桂利嗪的合成中间体，盐酸氟桂利嗪是一种钙通道阻断剂， 能防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。盐酸氟桂利嗪的作用如下：1.具有缓解血管痉挛，对血管收缩物质引起的持续性血管痉挛有持久的抑制作用，尤 其对基底动脉和颈内动脉明显，其作用比脑益嗪强15倍；2.前庭抑制作用，能增加耳蜗小动脉血流量，改善前庭器官循环；3.抗癫痫作用，本品可阻断神经细胞的病理性钙超载而防止阵发性去极化，细胞放电，从而避免癫痫发作；4.保护心肌，明显减轻缺血性心肌损害；5.氟桂利嗪尚有改善肾功能之作用，可用于慢性肾功能衰竭；另外还有抗组织胺作用。CN201610707905.1提供一种肉桂基哌嗪的合成方法，步骤如下：
（1）将溶媒投入反应釜中，边搅拌边加入哌嗪二盐酸盐和哌嗪，在68~85℃的条件下反 应0.5~3小时；
（2）降温至45~55℃滴加肉桂基氯，滴加完毕后升温到60~75℃保温反应1~4小时，然后 降温至10~35℃，离心分离，回收固体滤饼得到哌嗪二盐酸盐循环利用，母液抽入蒸馏反应釜中；
（3）加热蒸馏母液回收溶媒，溶媒不再流出时加入纯化水，滴加碱液调节PH为9~12，加入氯仿萃取、干燥，蒸干氯仿得到肉桂基哌嗪。
本发明的有益效果：本发明充分利用有机碱（哌嗪）代替无机碱（氢氧化钠），减少了无机碱污染问题，相应的也减少了中和无机碱所用酸的污染问题，再者利用肉桂基哌嗪 单盐酸盐的性质，直接蒸馏溶剂，加水溶解，中和萃取，减少了生产步骤，也减少了用酸量， 更进一步减少污染物的排放，节约了成本，更加适合于现代工业生产。
二、用于制备N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺
雷诺嗪(Ranolazine)，化学名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-2[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙 基]-1-哌嗪乙酰胺]，是一种晚钠离子电流选择性阻滞剂，它通过阻滞晚钠离子电流(INa)来降 低局部缺血心肌的钙超载而起作用。雷诺嗪于2006年1月由FDA批准上市，用于治疗慢性心绞 痛，是近十年来FDA批准的首个治疗慢性心绞痛的药物。N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺是合成雷诺嗪的关键中间体。CN201210271695.8报道了一种制备N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，包括如下步骤：
a)以无水乙醇为溶剂，使哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪按摩尔比为2:1～4:1进行反应，制 备哌嗪单盐酸盐；
b)待无水哌嗪反应完全，降温，加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，然后加热升温， 使之在回流状态下反应；
c)待监测2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应完全，降温，加入盐酸溶液进行酸化反应 至反应体系的pH=2～5，使未反应的哌嗪单盐酸盐完全转化为哌嗪二盐酸盐；
d)过滤回收反应体系中的哌嗪二盐酸盐，后处理滤液得到目标物。
与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：
1)本发明通过使哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪按摩尔比为2:1～4:1进行反应，可确保无水 哌嗪能完全转化为哌嗪单盐酸盐，从而可彻底避免产生哌嗪双取代产物；
2)在反应结束，本发明通过加入盐酸溶液使未反应的哌嗪单盐酸盐完全转化为哌嗪二盐酸盐，不仅实现了哌嗪二盐酸盐的回收再利用，降低了生产成本，而且简化了后处理，提 高了收率（摩尔收率在95%以上）和产品纯度（HPLC纯度≥99.5%）；
总之，利用本发明方法可实现利用价廉易得的原料、低成本、简单操作制备高纯度N-(2, 6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的目的，有利于雷诺嗪的大规模工业化生产，具有显著工业化应用价值。
三、用于合成N-叔丁氧羰基哌嗪
N-叔丁氧羰基哌嗪属于哌嗪类单取代化合物，哌嗪单取代化合物由于其特殊的结构成为众多药物合成中的关键中间体，广泛应用于镇咳药、抗过敏药、抗精神病类药物、抗菌药物等领域。因此，合成哌嗪类单取代化合物具有非常重要的药学价值及经济价值。
主要参考资料
[1] CN201610707905.1 一种肉桂基哌嗪的合成方法
[2] CN201210271695.8 一种制备N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
[3] CN201510706046.X 一种合成N-叔丁氧羰基哌嗪的新方法