网站主页 >> 氟米松 >> 新闻专题 >> 正文

氟米松的制备

发布日期:2020/2/13 10:55:29

背景及概述[1][2]

氟米松英文名称:Flumethasone,别名有氟甲松;双氟米松;双氟美松;福如迈塔松等,因在分子结构甾体母核中的B环上6,9位导入2个氟原子,从而使其效用较地塞米松仅在B环9位上导入1个氟原子的效用更强。

氟米松常常被制备为复方氟米松软膏,其是由是由氟米松软膏与水杨酸组成的软膏制剂。目前,复方氟米松软膏是临床上治疗牛皮癣的首选药物之一,但研究表明长期使用,会使患者用药部位偶发皮肤发红,瘙痒感、接触性过敏、皮肤色素沉着、掩蔽感染、烧灼感、刺激感、干燥等不良反应,严重影响了患者的正常生活。


氟米松

制备[2]

步骤一:9,11β-环氧基-6a-氟-17a,21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,21-乙酸酯:

a)在惰性气氛中,在25ml二甲基乙酰胺(DMA)中溶解50g 9,11β-环氧基-17a,21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,21-乙酸酯。加入65ml吡啶,并在搅拌下将反应混合物加热至80-85℃。接着,加入33ml苯甲酰氯,避光,在该温度下继续搅拌两到三小时,当反应结束时,将其冷却至40℃。随后,加入75ml甲醇,在40℃下再继续搅拌30分钟,接着将反应混合物冷却至20-25℃。随后,向反应混合物中加入1000ml含有57.5ml盐酸和100ml二氯甲烷的水。萃取后,分离各相,水相再用另外的100ml二氯甲烷萃取。

随后,有机相用水和氢氧化钠水溶液洗涤。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干,得到油状的3-苯甲酸基-9,11β-环氧基-17,21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1,3,5-三烯-20-酮-21-乙酸酯(式IIIa),将其用150ml冷却至-5至0℃的乙腈吸收。接着,将该苯甲酸烯醇酯溶液加入44.5g 1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)Selectfluor在175ml含有5ml水的乙腈中的悬浮液中。

一旦C6位的氟化反应结束(式IIIb),即将反应混合物倒入100ml水、1.2g焦亚硫酸钠、5ml 25%氨和200ml二氯甲烷的溶液中。将该溶液的pH调至7-8,并搅拌30分钟,随后分离各相,有机相用12.5%的氨洗涤。接着,将有机相真空蒸发至干,并用甲醇替换。随后过滤所需化合物结晶,并在40-45℃下干燥,得到40g标题化合物,以峰面积表示的HPLC纯度为90%。

b)重复实施a),但省略萃取所形成的苯甲酸3-烯醇酯,并向反应混合物中缓慢直接分四批加入44.5g Selectfluor结晶。当起始原料的含量低于1%时,将反应混合物倒入含有1.2g焦亚硫酸钠的100ml水中。随后将溶液的pH调至7-7.5,将溶液搅拌30分钟,过滤沉淀并洗涤。接着,将这样获得的产物通过悬浮在150ml甲醇中并搅拌而洗涤。搅拌30分钟后,过滤,并在40-45℃的温度下干燥,得到46g 9,11β-环氧基-6a-氟-17a,21-二羟基-1,4-二烯-3,20-二酮,21-乙酸酯,纯度为91.6%。

步骤二:6a,9a-二氟-11β,17a,21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-乙酸酯(氟米松乙酸酯):

在惰性气氛中,在20±3℃的温度下将36g步骤一所得的化合物溶解于360ml的氟化氢和二甲基甲酰胺(~64% w/w)的复合物中。在此温度下搅拌三小时后,在搅拌下将其倒入3000ml水、1000ml冰和800ml 25%氨的混合物中,并在整个沉淀过程中将温度保持在25℃以下。用氨调将pH调至4.5-5,再继续搅拌一个小时。接着,过滤沉淀,并用水洗涤直至中性pH。干燥后,将该化合物溶解于333ml二氯甲烷和148ml甲醇的混合物中。将溶液浓缩直至体积达到89ml。所需的产物结晶。过滤后,在40-45℃将其干燥,得到29.2g 6a,9a-二氟-11β,17a,21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-3,21-乙酸酯,以峰面积表示的HPLC纯度为95%。

步骤三:6a,9a-二氟-11β,17a,21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(氟米松):

在惰性气氛中,将1.4g氢氧化钾溶解于140ml脱气甲醇中,且将溶液冷却至0℃至-5℃。接着,在搅拌下将该溶液加入28g前面得到的化合物在700ml脱气甲醇中的悬浮液中。在-10±2℃的温度下将其搅拌1-2小时。用HPLC检测,一旦反应结束,即加入醋酸直至pH7。接着,在真空下将体积减少至~224ml。然后将其冷却至10℃,并加入140ml冷水。在5-10℃下搅拌一小时后,过滤化合物,用水洗涤并在45℃下干燥,得到22.4g氟米松,以峰面积表示的HPLC纯度为96%。

主要参考资料

[1] 张海萍. (2007). 复方氟米松软膏治疗慢性湿疹疗效观察. 实用医技杂志, 14(27), 140-140.

[2] 焦云霞, & 王晓艳. (2013). 复方氟米松软膏治疗湿疹皮炎类皮肤病临床疗效观察. 临床合理用药杂志, 6(14), 27-28.

[3] 刁庆春, 柯丹, 陈德宇, 向光, 刘涛, & 黎斌等. (2010). 复方氟米松软膏治疗寻常性银屑病有效性与安全性评价. 中国皮肤性病学杂志, 24(5), 444-445.

免责申明

ChemicalBook平台所发布的新闻资讯只作为知识提供,仅供各位业内人士参考和交流,不对其精确性及完整性做出保证。您不应以此取代自己的独立判断,因此任何信息所生之风险应自行承担,与ChemicalBook无关。如有侵权,请联系我们删除!

欢迎您浏览更多关于氟米松的相关新闻资讯信息