背景及概述[1][2]
氟米松英文名称：Flumethasone，别名有氟甲松;双氟米松;双氟美松;福如迈塔松等，因在分子结构甾体母核中的B环上6,9位导入2个氟原子,从而使其效用较地塞米松仅在B环9位上导入1个氟原子的效用更强。
氟米松常常被制备为复方氟米松软膏，其是由是由氟米松软膏与水杨酸组成的软膏制剂。目前，复方氟米松软膏是临床上治疗牛皮癣的首选药物之一，但研究表明长期使用，会使患者用药部位偶发皮肤发红，瘙痒感、接触性过敏、皮肤色素沉着、掩蔽感染、烧灼感、刺激感、干燥等不良反应，严重影响了患者的正常生活。
氟米松
制备[2]
步骤一：9，11β-环氧基-6a-氟-17a，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯：
a)在惰性气氛中，在25ml二甲基乙酰胺(DMA)中溶解50g 9，11β-环氧基-17a，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯。加入65ml吡啶，并在搅拌下将反应混合物加热至80-85℃。接着，加入33ml苯甲酰氯，避光，在该温度下继续搅拌两到三小时，当反应结束时，将其冷却至40℃。随后，加入75ml甲醇，在40℃下再继续搅拌30分钟，接着将反应混合物冷却至20-25℃。随后，向反应混合物中加入1000ml含有57.5ml盐酸和100ml二氯甲烷的水。萃取后，分离各相，水相再用另外的100ml二氯甲烷萃取。
随后，有机相用水和氢氧化钠水溶液洗涤。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干，得到油状的3-苯甲酸基-9，11β-环氧基-17，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，3，5-三烯-20-酮-21-乙酸酯(式IIIa)，将其用150ml冷却至-5至0℃的乙腈吸收。接着，将该苯甲酸烯醇酯溶液加入44.5g 1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)Selectfluor在175ml含有5ml水的乙腈中的悬浮液中。
一旦C6位的氟化反应结束(式IIIb)，即将反应混合物倒入100ml水、1.2g焦亚硫酸钠、5ml 25％氨和200ml二氯甲烷的溶液中。将该溶液的pH调至7-8，并搅拌30分钟，随后分离各相，有机相用12.5％的氨洗涤。接着，将有机相真空蒸发至干，并用甲醇替换。随后过滤所需化合物结晶，并在40-45℃下干燥，得到40g标题化合物，以峰面积表示的HPLC纯度为90％。
b)重复实施a)，但省略萃取所形成的苯甲酸3-烯醇酯，并向反应混合物中缓慢直接分四批加入44.5g Selectfluor结晶。当起始原料的含量低于1％时，将反应混合物倒入含有1.2g焦亚硫酸钠的100ml水中。随后将溶液的pH调至7-7.5，将溶液搅拌30分钟，过滤沉淀并洗涤。接着，将这样获得的产物通过悬浮在150ml甲醇中并搅拌而洗涤。搅拌30分钟后，过滤，并在40-45℃的温度下干燥，得到46g 9，11β-环氧基-6a-氟-17a，21-二羟基-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯，纯度为91.6％。
步骤二：6a，9a-二氟-11β，17a，21-二羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯(氟米松乙酸酯)：
在惰性气氛中，在20±3℃的温度下将36g步骤一所得的化合物溶解于360ml的氟化氢和二甲基甲酰胺(～64％ w/w)的复合物中。在此温度下搅拌三小时后，在搅拌下将其倒入3000ml水、1000ml冰和800ml 25％氨的混合物中，并在整个沉淀过程中将温度保持在25℃以下。用氨调将pH调至4.5-5，再继续搅拌一个小时。接着，过滤沉淀，并用水洗涤直至中性pH。干燥后，将该化合物溶解于333ml二氯甲烷和148ml甲醇的混合物中。将溶液浓缩直至体积达到89ml。所需的产物结晶。过滤后，在40-45℃将其干燥，得到29.2g 6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-3，21-乙酸酯，以峰面积表示的HPLC纯度为95％。
步骤三：6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羟基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(氟米松)：
在惰性气氛中，将1.4g氢氧化钾溶解于140ml脱气甲醇中，且将溶液冷却至0℃至-5℃。接着，在搅拌下将该溶液加入28g前面得到的化合物在700ml脱气甲醇中的悬浮液中。在-10±2℃的温度下将其搅拌1-2小时。用HPLC检测，一旦反应结束，即加入醋酸直至pH7。接着，在真空下将体积减少至～224ml。然后将其冷却至10℃，并加入140ml冷水。在5-10℃下搅拌一小时后，过滤化合物，用水洗涤并在45℃下干燥，得到22.4g氟米松，以峰面积表示的HPLC纯度为96％。
主要参考资料
[1] 张海萍. (2007). 复方氟米松软膏治疗慢性湿疹疗效观察. 实用医技杂志, 14(27), 140-140.
[2] 焦云霞, & 王晓艳. (2013). 复方氟米松软膏治疗湿疹皮炎类皮肤病临床疗效观察. 临床合理用药杂志, 6(14), 27-28.
[3] 刁庆春, 柯丹, 陈德宇, 向光, 刘涛, & 黎斌等. (2010). 复方氟米松软膏治疗寻常性银屑病有效性与安全性评价. 中国皮肤性病学杂志, 24(5), 444-445.