网站主页 >> 西沙必利 >> 新闻专题 >> 正文

西沙必利的作用

发布日期:2019/4/19 9:30:23

背景及概述[1][2]

西沙必利具有下列结构式:西沙必利的系统化学名为顺-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟-苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺。西沙必利为两种对映体的外消旋的混合物。西沙必利具有优良的胃肠动力刺激特性并被报道缺乏抗多巴胺能的活性。已广泛报道它在各种胃肠疾病中的用途。现已将其投放市场作为治疗胃-食管反射疾病、特别是食管炎、负上消化不适和肠假梗塞的药物。西沙必利的目前可由商业获得以下制剂:片剂、悬浮剂和颗粒剂。

西沙必利的形式具有pH-依赖性的溶解度和溶解曲线。因此,西沙必利或西沙必利的生物利用度是pH-依赖性的。当存在于中性或碱性环境时,西沙必利具有较低的溶解度和低的溶解性。因此,西沙必利的说明书中提到该药物应在饭前15至30分钟服用。其原理为包含西沙必利的固体剂型到达或多或少排空的胃,此时pH较低,因此西沙必利可以溶解。随后,当病人于服药后15至30分钟进食时,所述固体剂型在胃的酸性环境保留相对较长的时间。一旦西沙必利进入肠道的近似中性的环境时,西沙必利的溶解度急剧降低。

结果为西沙必利显示出食物效应,可用在进食状态的AUC与空腹状态的AUC的比率表示(AUC为曲线下面积的缩写,它是存在于血液中活性组分的量的指标)。西沙必利在进食状态的AUC与空腹状态的AUC的比率约为1.35(p>0.01)。显示无食物效应药物的比率为1(理想状态)。

因此,服用西沙必利的病人必须严格遵守上述的治疗方案以为西沙必利的高生物利用度创造理想的条件,从而从所服用的药物中获得最大的收益。病人不总是必须遵循在最佳时间服用药物。因而,其生物利用度不依赖于食物(或任何其它事件)的剂型意味着对西沙必利现有领域口服剂型的重大改进并减少病人之间吸收的变化的程度。

关于西沙必利口服剂型的另一问题如下。如上所述,西沙必利可以用于治疗具有胃或食管问题的人。这些病人常常共同服用了增加胃pH的药物。此类合并用药的实例有抗酸剂,例如含有铝的抗酸药像氢氧化铝,含有钙的抗酸药像碳酸钙或含有镁的抗酸药像氢氧化镁;H2-拮抗剂像西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁(roxatidine)等;或质子泵抑制剂像奥美拉唑、兰索拉唑、rabeprazole。现在优选的共同服用的处方为质子泵抑制剂。

作用机理[1]

西沙必利,英文名称Cisapride,一种胃肠道动力药,可加强并协调胃肠运动,防止食物滞留与反流,其作用机制主要是选择性地促进肠肌层神经丛节后处乙酰胆碱的释放(在时间上和数量上),从而增强胃肠的运动;但不影响粘膜下神经丛,因此不改变粘膜的分泌。西沙必利在人体中的口服吸收生物利用度不高,广泛的范围一般为10-50%,西沙必利的溶解性依赖于pH,西沙必利在酸性环境中溶解度非常小,但是在胃肠道的中性环境中可溶。


西沙必利

制备[2]

在50℃下,使1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶酮(140mg,中间体1)、苄胺(61mg)、10%活性炭上的Pd(100mg)和0.02%噻吩的THF混合物在氢气下反应3小时。将催化剂滤除并加入新鲜的10%活性炭上的钯(100mg)。在50℃,将所形成的中间体在氢气环境下脱苄基18小时。将反应混合物过滤并在一缓慢的氮气流下蒸发,得到具有约97/3的顺/反异构体比率的1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺。

将化合物(Ⅰ-1)(50g)溶解于甲异丁基甲酮(250ml)中,并小心加入硝酸溶液(65%,12.8ml)从而使溶液温度不超过45℃。在30℃下搅拌反应混合物并种晶。开始结晶时,将反应混合物冷却到0℃,并再搅拌2小时。滤出产物并用少量甲苯洗涤,干燥,得到1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺·HNO3(mp.60℃)。

b)将1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺·HNO3溶解于水(95ml)中。搅拌反应混合物并加入甲苯(95ml)。缓慢加入NaOH溶液(50%,10.3ml),并将反应混合物的温度升高到75℃。30分钟后,弃去水层,将有机层蒸发,得到顺/反异构体比率等于或高于98/2的1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺。

向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(20.2g)的MIK(250ml)和三乙胺(15.3ml)溶液中缓慢滴加氯甲酸乙酯(9.6ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后向形成的混合酐中加入中间体2(28.2g),并在室温下将反应混合物搅拌2小时。随后,将反应混合物顺序用水(80ml)和NaOH溶液(6.5%w/v,50ml)洗涤。将有机层加热到65℃,并加入甲醇(50ml)和水(8.5ml)。缓慢冷却溶液并搅拌2天,在此期间产生结晶,得到具有99/1顺/反异构体比率的西沙必利。

主要参考资料

[1] 罗金燕, & 戴菲. (1997). 西沙必利对肛,直肠的促动力效应研究. 中华消化杂志(6), 356-357.

[2] 李增烈. (1996). 应用西沙必利的新经验. 中华内科杂志(1), 55-56.

[3] 赵璐. (2013). 西沙必利和奥美拉唑联合治疗老年反流性食管炎41例. 中国老年学, 33(11), 2712-2713.

免责申明

ChemicalBook平台所发布的新闻资讯只作为知识提供,仅供各位业内人士参考和交流,不对其精确性及完整性做出保证。您不应以此取代自己的独立判断,因此任何信息所生之风险应自行承担,与ChemicalBook无关。如有侵权,请联系我们删除!

欢迎您浏览更多关于西沙必利的相关新闻资讯信息