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沙库必曲

发布日期:2020/10/22 21:04:06

脑啡肽酶抑制剂沙库必曲(sacubitril)和血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)受体拮抗剂缬沙坦(valsartan)复方制剂(Entresto),可抑制脑啡肽酶并阻断AngⅡ型受体(AT1),对心力衰竭患者心血管和肾功能的药效归功于脑啡肽酶降解产生的利钠肽等肽水平升高,并能同时抑制AngⅡ。缬沙坦抑制AngⅡ的作用通过选择性阻断AT1受体,并抑制AngⅡ依赖性醛固酮的释放。该复方专用于降低慢性心力衰竭(NYHA Ⅱ~Ⅳ级)患者因心衰而住院和死亡的风险,并降低射血分数。其推荐起始剂量为沙库必曲/缬沙坦49/51 mg,3 次/d, 2~4 周后剂量加倍。
FDA 批准是基于一项多国、随机、双盲的PARADIGM-HF 研究,在8442 名慢性心衰(NYHA Ⅱ~Ⅳ)和收缩功能障碍(左室射血分数≤40%)的成人患者中进行该复方和依那普利比较。研究的主要目的是确定该复方能否降低因冠心病死亡或因心衰住院的心血管复合终点的风险。停用现有的ACE 抑制剂或AT1 拮抗剂治疗后,患者进入单盲试验阶段,接受依那普利10 mg,而后该复方100 mg,并增加至200 mg。成功完成连续治疗的患者被随机分为该复方200 mg 组(n=4209)或依那普利10 mg 组(n=4233)。随访时间中位数为27 个月,患者治疗时间长达4.3 年。PARADIGM-HF 数据经时间事件分析后表明,该复方优于依那普利(P<0.01)。
治疗效果说明两组心血管死亡和心衰住院风险均减少,该复方还可同时改善整体存活率(P<0.01),因其可减低心血管疾病发病率从而减低死亡率。不良反应包括低血压、高血钾、咳嗽、头晕和肾功能衰竭等。


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     2015年7月,FDA批准上市诺华有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan(沙库必曲/缬沙坦),商品名Entresto(以前叫LCZ696),比PDUFA日期提前6周。Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。这次批准三个剂量(24/26,49/51,97/103毫克),标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。这个产品在美国价格为每年4562美元,但诺华会提供一些折扣。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品,专家普遍看好这个产品。峰值销售估计可达50-100亿美元。
Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物(10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合)。去年在一个叫做PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中,跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率,降低16%全因死亡率,住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利,在所有亚组表现均衡,因此这个实验被提前终止,Entresto获得突破性药物地位。
当然有人指出标准疗法依那普利用的是中间剂量(10毫克),而不是批准的最高剂量20毫克,因而Entresto胜之不武。事实上Entresto组的平均血压比依那普利组低3毫米汞柱,这可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高剂量是否还会输给Entresto令人浮想联翩。这也为Entresto的市场吸收制造了一个主要障碍因为专利已经过期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年轻(平均64岁)并排除肾功能障碍患者,而真实世界慢性心衰病人要更复杂。
在整个制药工业专心寻找新颖机理专科药物的时代Entresto可以算作一个奇葩。这是两个老药的复方组合,针对的是最大的一类慢性疾病,这与时代潮流背道而驰。正因为如此,竞争对手几乎不存在。慢性心衰是多种复杂疾病的组合,按临床表现为心力衰竭,所以要证明药物能改善些心衰的outcome需要长时间、大样本,因此十分昂贵。不仅如此,现在的支付环境要求不仅要比安慰剂有效,还要比标准疗法有效,这无疑更增加了投资风险。PARADIGM-HF虽然被提前终止,但也进行了5年。当然高风险也是双刃刀。如果失败了损失巨大,但如果成功了竞争对手想追也不容易。诺华的豪赌现在看是赌对了,支付部门如何对待一年4562美元的药价对诺华将是一个挑战。

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