介绍
3-氨基-4-氰基吡唑是一种镇定催眠药扎来普隆(Zaleplon,商品名:Sonata)重要的有机合成中间体。扎来普隆是美国Wyeth-Ayerst公司开发的新型吡唑并嘧啶类镇定药,1993年3月首次上市。扎来普隆选择性作用于BZ1(ω1)受体,具有半衰期短,疗效好,副作用少的特点[1]。
图一 3-氨基-4-氰基吡唑
合成
合成路线
合成路线用反应式表示如下:
图二 3-氨基-4-氰基吡唑的合成
N-β-二氰基乙烯基苯胺(Ⅲ)的合成
在1000m L的反应瓶中加入66.0g(1.0mol)丙二腈,甲醇160m L,原甲酸三乙酯298.0g(2.0mol),加热使之回流,搅拌条件下滴加186.0g(2.0mol)苯胺,加完后继续搅拌回流反应3小时,冷却过滤,得307.5g浅黄色晶体Ⅲ,反应收率90.0%(以丙二腈计)。mp:182~184℃(文献:182~184℃),分子式:C10H7O3,分子量:169.18,MS(m/z):170(M++H)。元素分析:理论值:C:70.99%,N:24.84%,H:4.17%;测定值:C:70.82%,N:24.71%,H:4.11%;1H-NMR(DMSO,400 MHz):δ:7.72(s,1H,NHCH=),7.01(dd,J=7.5 Hz,1H,Ar-H),6.62(dd,J=7.5 Hz,1H,Ar-H),6.46(dd,J=7.5 Hz,1H,Ar-H)。
3-氨基-4-氰基吡唑(Ⅰ)的合成
在1000m L反应瓶中加入170.9g(99.0%,1.0mol)Ⅲ和800m L甲醇,搅拌并开始滴加59m L 85%的水合肼,控制内温不得超过40℃,约3小时加完。加毕后继续在此温度下保温反应2小时,冷却到-5℃,放置过夜,有大量晶体析出,过滤,得黄色晶体98.0g。将上述粗品加入160m L蒸馏水,加热溶解,加入5g活性炭脱色,过滤,滤液冷却结晶,过滤,晶体用少量冷水洗涤,得89.1g黄色晶体Ⅰ,HPLC分析产品纯度为99.2%,反应收率81.8%(以Ⅲ计)。mp:172~173℃(文献:173~174℃),分子式:C4H4O4,分子量:108.10,MS(m/z):109(M++H)。元素分析:理论值:C:44.44%,N:51.83%,H:3.73%;测定值:C:44.51%,N:51.76%,H:3.62%;IR(KBr):νN-H3429,3351cm-1;νC≡N2232cm-1;νC=N 1641cm-1;1H-NMR(DMSO,400 MHz):δ:7.62(s,1H),4.05(s,1H)。
以丙二腈为起始原料,经缩合、环化两步反应制得3-氨基-4-氰基吡唑,产品纯度达到99.2%,反应总收率73.6%(以丙二腈计)。该工艺操作简便,更加适宜应用于工业化生产[2]。
参考文献
[1]郑连友,王松青.新型镇定催眠药扎来普隆的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2001,11(6):353-355.
[2]王春,徐自奥.3-氨基-4-氰基吡唑的合成[J].安徽化工,2012,38(03):14-15.